細(xì)胞生物學(xué)--細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號(hào)傳遞系統(tǒng)

1、第十三章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號(hào)傳遞系統(tǒng),信號(hào)細(xì)胞(signaling cell)：能產(chǎn)生信號(hào)分子的細(xì)胞.靶細(xì)胞(target cell)：受到信號(hào)分子的作用發(fā)生反應(yīng)的細(xì)胞.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)：靶細(xì)胞依靠受體識(shí)別專一的細(xì)胞外信號(hào)分子，并把細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)，這一轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子經(jīng)連鎖級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，引起細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。,靶細(xì)胞的受體蛋白多種多樣:存在于質(zhì)膜上，

2、識(shí)別的分子是親水性的；存在于胞質(zhì)溶質(zhì)中，識(shí)別的分子是疏水性的。受體蛋白分別與不同的信號(hào)分子發(fā)生結(jié)合各具有專一性。,第一節(jié) 信號(hào)細(xì)胞與靶細(xì)胞,一、信號(hào)分子與信號(hào)細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞通過(guò)外排分泌和穿膜擴(kuò)散釋放出信號(hào)分子。有的信號(hào)分子可對(duì)遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞發(fā)生作用；有的信號(hào)分子在釋放后仍結(jié)合在信號(hào)細(xì)胞表面，只能影響與之接觸的細(xì)胞，甚至信號(hào)細(xì)胞本身。,信號(hào)分子分類：1、旁分泌信號(hào)：信號(hào)分子擴(kuò)散不太遠(yuǎn)，只能影響周圍近鄰細(xì)胞2、突觸信號(hào)：神經(jīng)

3、末梢與神經(jīng)元或肌肉細(xì)胞之間的連接稱突觸，神經(jīng)末梢分泌神經(jīng)遞質(zhì)，作用于突觸后靶細(xì)胞，傳遞信號(hào)。,3、內(nèi)分泌信號(hào)：內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的信號(hào)分子稱為激素，可遠(yuǎn)距離傳播，散布全身。4、自分泌信號(hào)：細(xì)胞分泌的信號(hào)分子只作用于同種細(xì)胞，甚至同自身的受體結(jié)合引起反應(yīng)，分泌信號(hào)分子的細(xì)胞既是信號(hào)細(xì)胞，也是靶細(xì)胞。,二、靶細(xì)胞（一）靶細(xì)胞反應(yīng)的特征1、專一性地識(shí)別信號(hào) 細(xì)胞按發(fā)育編程，在不同的分化階段分別對(duì)專一的信號(hào)分子識(shí)別。2、反應(yīng)的差異性

4、 一種信號(hào)分子對(duì)不同的靶細(xì)胞常有不同的效應(yīng)。這是由于1）細(xì)胞表面受體組合不同，2）細(xì)胞內(nèi)的裝置對(duì)接收的信息在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行不同的整合和譯解。,（二）靶細(xì)胞中的受體種類1、細(xì)胞內(nèi)受體：存在于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核中，如脂溶性信號(hào)分子的受體。 （類固醇、維生素D）2、細(xì)胞表面受體：為跨膜整合蛋白，親水性信號(hào)分子的受體。（神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)激素、蛋白質(zhì)生長(zhǎng)因子）,,細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)受體,親水性,細(xì)胞表面受體根據(jù)傳導(dǎo)機(jī)制不同分三類：（1）離子通

5、道關(guān)聯(lián)受體受體是多次穿膜的蛋白質(zhì)，與電興奮細(xì)胞之間突觸信號(hào)快速傳遞有關(guān)。受體與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生改變，通道瞬時(shí)打開(kāi)或關(guān)閉，改變了質(zhì)膜的離子透性，使突觸后細(xì)胞發(fā)生興奮。,（2）G蛋白關(guān)聯(lián)受體可間接調(diào)節(jié)結(jié)合在質(zhì)膜上的靶蛋白的活性，靶蛋白是酶或離子通道。受體與靶蛋白之間有第三種蛋白質(zhì)：G蛋白—三體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白。（3）酶關(guān)聯(lián)受體受體多是一次穿膜的蛋白質(zhì)，自身具酶的性質(zhì)，或與酶結(jié)合在一起。多為蛋白激酶或與蛋白激酶結(jié)合在一起。被激

6、活后，可使靶細(xì)胞中專一的一組蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化。,,,G蛋白耦聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白,第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的基本 原理一、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)的概念：p3821、構(gòu)成信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈的蛋白種類：（1）可被蛋白激酶磷酸化的蛋白；（2）在信號(hào)誘導(dǎo)下同GTP結(jié)合的蛋白,2、參與磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的蛋白激酶的種類：（1）絲氨酸/蘇氨酸激酶；（2）酪氨酸激酶 蛋白激酶是一類

7、磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將 ATP 的 γ 磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。,蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的主要作用有兩個(gè)方面：其一是通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，磷酸化和去磷酸化是絕大多數(shù)信號(hào)通路組分可逆激活的共同機(jī)制，有些蛋白質(zhì)在磷酸化后具有活性，有些則在去磷酸化后具有活性；其二是通過(guò)蛋白質(zhì)的逐級(jí)磷酸化，使信號(hào)逐級(jí)放大，引起細(xì)胞反應(yīng)。,二、細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外的信號(hào)有不同的 反應(yīng)速率1、快速反應(yīng)：通過(guò)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)

8、鏈進(jìn)行，不涉及基因表達(dá)。2、慢速反應(yīng)：涉及基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。 激素—受體—G蛋白—AC(adenylate cyclase,AC)—cAMP—蛋白激酶A—基因調(diào)節(jié)蛋白—基因表達(dá)。,第三節(jié) G蛋白關(guān)聯(lián)受體與G蛋白 一、G蛋白的結(jié)構(gòu)和活性變化1、G蛋白的結(jié)構(gòu)αβγ三個(gè)亞基組成，不受刺激無(wú)活性。配體+受體 受體激活 G蛋白+受體 G蛋白激活

9、 G蛋白 α+GTP,,,,,,2、GTP和GDP對(duì)G蛋白活性的影響結(jié)合GTP時(shí)處于活性狀態(tài)，結(jié)合GDP時(shí)處于失活狀態(tài)。激活，α亞基與βγ復(fù)合物分離，沿質(zhì)膜內(nèi)表面散開(kāi)，分別與各自靶蛋白結(jié)合。,3、G蛋白激活靶蛋白的作用機(jī)制：G蛋白α亞基具有GTP酶活性，α亞基與其靶蛋白相互作用后，幾秒鐘后把GTP水解成了GDP，α亞基便與βγ復(fù)合物重新結(jié)合成無(wú)活性的G蛋白。4、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中G蛋

10、白活性變化過(guò)程：（1）受體激活；（2）G蛋白激活；（3）G蛋白復(fù)原失活。,,5、刺激性G蛋白和抑制性G蛋白（Gs和Gi）G蛋白激活后有激活酶蛋白的能力——刺激性G蛋白；活化后對(duì)腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用的G蛋白——抑制性G蛋白。 二者α亞基不同。,二、 G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的功能（一）調(diào)節(jié)離子通道，如鉀離子通道

11、 乙酰膽堿+G蛋白關(guān)聯(lián)受體 G蛋白分解成α亞基、βγ復(fù)合物 βγ復(fù)合物+ K+通道蛋白 K+進(jìn)入細(xì)胞 α亞基（GDP）與βγ復(fù)合物重新結(jié)合成無(wú)活性的G蛋白,,,,,（二）激活A(yù)C腺苷酸環(huán)化酶（Adenylyl cyclase）：是分子量為150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP 。許多細(xì)胞外信號(hào)分子主要通過(guò)改變AC的活性來(lái)調(diào)控cAMP的含量水平

12、。P387,,（三）激活磷脂酶C,三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞與第二信使（一）cAMP信號(hào)傳遞途徑1．細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高所起的作用： 糖原降解； 激活特定基因的轉(zhuǎn)錄。,,2．cAMP發(fā)生作用的過(guò)程（機(jī)制）：cAMP依賴蛋白質(zhì)激酶——A激酶。cAMP­—PKA—下游蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化—激活基因調(diào)控蛋白—基因表達(dá)。,,cAMP信號(hào)與基因表達(dá),（二）細(xì)胞內(nèi)的鈣信號(hào)傳遞途徑 1．鈣離子產(chǎn)生調(diào)控作用

13、的兩種基本過(guò)程：（1）鈣離子—鈣調(diào)素—靶蛋白（直接作用形式）（2）鈣離子—鈣調(diào)素—鈣離子/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶—使下游蛋白或自身磷酸化—產(chǎn)生生理效應(yīng)（間接作用方式）。,2、cAMP途徑與鈣離子途徑之間的交互作用（1）與cAMP合成和降解有關(guān)的酶可受到鈣離子/鈣調(diào)素復(fù)合物的調(diào)節(jié)，反過(guò)來(lái)，PKA也影響鈣通道和鈣泵的活性。（2）直接受鈣離子和cAMP調(diào)節(jié)的酶可相互影響。（3）PKA和鈣離子/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶(CaM-激酶)可以使

14、同一種蛋白的不同位點(diǎn)發(fā)生磷酸化。,（三） 肌醇磷脂信號(hào)傳遞途徑 1、IP3和DAG（DG）第二信使的產(chǎn)生：質(zhì)膜脂雙層內(nèi)層的PI，有兩個(gè)衍生物， PIP，PIP2 PLC -β （磷脂酰肌醇專一性磷脂酶C-β) PIP2—IP3+DAG（兩者均為第二信使）。,在磷脂酰肌醇信號(hào)通路中，胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-β），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，

15、4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―G）兩個(gè)第二信使，胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，這一信號(hào)系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”（double messenger system）。,,磷脂酰肌醇途徑,2、磷脂酶C激活的信號(hào)傳遞途徑： IP3的作用：提高胞質(zhì)中Ca2+濃度 DAG的作用：激活蛋白激酶C。3、激活的PKC通過(guò)兩條途徑促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄（1）MAPK：激活基因調(diào)節(jié)蛋白（2）NF-Κb：激活基因調(diào)節(jié)蛋白的抑制蛋白,,第四節(jié)