珠蛋白生成障礙性貧血

1、珠蛋白生成障礙性貧血,概念 珠蛋白生成障礙性貧血亦稱為地中海貧血、海洋性貧血（thalassemia）.這是一組遺傳性溶血性貧血，其共同特點是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成，導致血紅蛋白的組成成分改變。本組疾病的臨床癥狀輕重不一，大多數(shù)表現(xiàn)為慢性進行性溶血性貧血。關鍵詞：珠蛋白基因缺陷 血紅蛋白組分改變 慢性進行性溶血性貧血,流行病學國外 地中海沿岸 東南亞各國

2、國內 長江以南各省 以廣東、廣西、海南、四川等省發(fā)病率 較高，在北方較為少見。,,病因和發(fā)病機制（一）血紅蛋白的構成及其變化規(guī)律（二）珠蛋白合成障礙,血紅蛋白的構成及其變化規(guī)律 血紅蛋白分子由兩對多肽鏈組成，每一條肽鏈與一個血紅素分子結合。構成血紅蛋白分子的多肽鏈共有6種分別稱為αβγδε和ζ鏈胎兒期的血紅蛋白為HbF（α2γ2）成人血紅蛋白為 HbA（α2β2）

3、 HbA2（α2δ2）,胎兒6個月時HbF占90％，HbA僅占5～10％ 出生時HbF占70％，HbA30％，HbA2＜1％ 1歲時HbF≯5％，2歲時≯2％成人的Hb HbA 約占95％HbA2占2～3HbF≯2％,,珠蛋白合成障礙 本病是由于珠蛋白基因的缺失或點突變所致。這些基因的缺失或點突變可造成各種肽鏈的合成障礙，致使血紅蛋白的組分改變。通常將珠蛋白生成障礙性貧血分為α、β、

4、δβ和δ等4種類型，其中以β和α珠蛋白生成障礙性貧血較為常見。,,1．  β地中海貧血 由于β鏈的生成完全或幾乎完全受抑制，以致含有β鏈的HbA合成減少或消失，而多余的α鏈則與γ鏈結合 而成為HbF（α2γ2），使HbF明顯增多。 HbF的氧親合力高 組織缺氧 過剩的α鏈沉積 α鏈包涵體 骨髓“無效造血” 紅

5、細胞的壽命縮短 慢性溶血性貧血 貧血和缺氧 骨髓增加造血 骨骼的變化 貧血 鐵的吸收增加 反復輸血 導致含鐵血紅素沉著,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,α地中海貧血 由于α珠蛋白基因的缺失所致，少數(shù)是由于基因的點突變缺陷造成。當4個α珠蛋白基因均缺失或缺陷 完全無α鏈合成 大量γ鏈合成γ

6、4（Hb Bart’s） 胎兒水腫綜合征當3個α珠蛋白基因均缺失或缺陷 僅能合成少量α鏈 其多余的β鏈即合成HbH（β4）.,,,,,,臨床表現(xiàn)和實驗室檢查 β珠蛋白生成障礙性貧血 根據(jù)病情輕重的不同，分為以下3型 重型 又稱Cooley貧血 輕型 中間型,重型 又稱Cooley貧血，約3～12個月大開始發(fā)病，呈慢性進

7、行性貧血，面色蒼白，肝脾腫大，發(fā)育不良，常有輕度黃疸，癥狀隨年齡增長而日益明顯。由于骨髓代償性增生導致骨骼增大，髓腔增寬，先發(fā)生于掌骨，以后發(fā)生于長骨和肋骨；1歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷、兩眼距增寬，形成珠蛋白生成障礙性貧血特殊面容。本病如不治療，多于5歲前死亡。,實驗室檢查：血象 呈小細胞低色素性貧血，紅細胞大小不一，中央淺染區(qū)擴大，出現(xiàn)靶形、異型、碎片紅細胞和有核紅細胞、點彩紅細胞、嗜多染性紅細胞

8、、豪-周氏小體等；網織紅細胞正?；蛟龆啵还撬柘?呈紅細胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細胞占多數(shù)，成熟紅細胞改變和外周血相同；紅細胞滲透脆性明顯減低；血紅蛋白電泳 HbF含量明顯增高，大多>0.40，這是診斷重型β珠蛋白生成障礙性貧血的重要依據(jù)；顱骨X線片 顱骨內外板變薄，板障增寬，在骨皮質間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺。,,,輕型 患者無癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度腫大，。病程經過良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型

9、患者家族調查中被發(fā)現(xiàn)。實驗室檢查：成熟紅細胞有輕度形態(tài)改變；紅細胞滲透脆性正?；驕p低；血紅蛋白電泳顯示HbA2含量增高（0.035～0.060），這是本型的特點；HbF含量正常。,中間型 多于幼童期出現(xiàn)癥狀，其臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，中度貧血，脾臟輕或中度大，黃疸可有可無，骨骼改變輕。實驗室檢查：血象和骨髓象的改變如重型；紅細胞滲透脆性減低；HbF含量約為0.40～0.80；HbA2含量正常。,,α珠蛋白生成障礙性貧血

10、 靜止型 輕型 中間型 重型,靜止型 患者無癥狀。紅細胞形態(tài)正常，出生時臍血中Hb Bart‘s含量為0.01～0.02，但3個月后消失。,輕型 患者無癥狀。實驗室檢查有如下特點：紅細胞形態(tài)有輕度改變，如大小不一、中央淺染、異形等；紅細胞滲透脆性降低；變性珠蛋白小體陽性；HbA2和HbF含量正?；蚪档??；純耗氀蠬b Bart’s含量為0.034～0.140，于生后6個月完全消

11、失。,中間型 又稱血紅蛋白H 病。大多在嬰兒期以后逐漸出現(xiàn)貧血、疲乏無力、肝脾腫大、輕度黃疸；年齡較大患兒可出現(xiàn)類似重型β地貧的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧藥物等可誘發(fā)急性溶血而加重貧血，甚至發(fā)生溶血危象。 實驗室檢查：血象和骨髓象的改變類似重型β珠蛋白生成障礙性貧血；紅細胞滲透脆性降低；變形珠蛋白小體陽性；HbA2和 HbF含量正常。HbH含量約為0.024～0.044。包涵體實驗陽性。,重型 又稱

12、為Hb Bart’s胎兒水腫綜合征。胎兒常于30～40周時流產、死胎或娩出后半小時死亡，胎兒呈重度貧血、黃疸、水腫、肝脾大、腹水、胸水。胎盤巨大且質脆。 實驗室檢查：血象中成熟紅細胞形態(tài)改變如重型β珠蛋白生成障礙性貧血，有核紅細胞和網織紅細胞明顯增高。血紅蛋白中幾乎全是Hb Bart’s或同時有少量HbH，無HbA、HbA2和HbF。,診斷 根據(jù) 臨床特點 實驗室檢查 陽性家族史 基因診斷,

13、鑒別診斷 缺鐵性貧血 遺傳性球形紅細胞增多癥 傳染性肝炎或肝硬化,缺鐵性貧血 鑒別要點 缺鐵誘因 血清鐵蛋白含量減低 骨髓外鐵粒幼紅細胞減少 鐵劑治療有效 血紅蛋白電泳,,遺傳性球形紅細胞增多癥 調控紅細胞膜蛋白的基因突變造成紅細胞膜缺陷所致，以不同程度貧血、間發(fā)性黃疸、脾腫大、球形紅細胞增多及紅細胞滲透脆性增加為特征。,,傳染性肝炎或肝硬化 因HbH病貧血

14、較輕，還伴有肝脾腫大、黃疸，少數(shù)病例還有肝功能損害，故易被誤認為是黃疸型肝炎或肝硬化。但通過病史詢問、家族調查以及紅細胞形態(tài)觀察、血紅蛋白電泳檢查可鑒別。,,治療 一般治療 對癥治療 脾切除 造血干細胞移植 基因活化治療,一般治療 注意休息和營養(yǎng)， 積極預防感染， 適當補充葉酸和維生素E,,對癥治療1．輸血 定期輸血是治療重型β地貧的主要治療方法之一。方法：

15、先反復輸給濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白達120～150g/L；然后每隔3周～4周輸注濃縮紅細胞10～15ml/Kg,使血紅蛋白維持在90～105g/L以上。但本法容易導致含鐵血黃素沉著癥，故應同時給予鐵螯合劑治療。,2．鐵螯合劑 常用去鐵胺，可以增加鐵從尿液和糞便排出。通常在規(guī)則輸注紅細胞1年或10～20單位后即開始進行鐵負荷評估，如有鐵超負荷（例如SF>1000ug/L）則開始應用鐵螯合劑。劑量為每天25～50mg/kg，每

16、晚一次連續(xù)皮下注射8～12小時；或加入等滲葡萄糖液中靜滴8～12小時；每周5～7天，長期應用?；蚣尤爰t細胞懸液中緩慢輸注。副作用 偶見過敏反應，長期使用偶可致白內障或長骨發(fā)育障礙，劑量過大可引起視力和聽覺減退。,,脾切除 脾切除可改善貧血癥狀或減少輸血，對血紅蛋白H病和中間型β地貧的療效較重型β地貧為優(yōu)。但脾切除可致免疫功能減弱，應在5～6歲以后施行并嚴格掌握適應癥：1.輸血需要量增加，每年輸注濃縮紅細胞超過220ml/Kg

17、者；2.脾功能亢進者；3.巨脾引起壓迫癥狀者。,,造血干細胞移植 目前用異基因造血干細胞移植治療重型β珠蛋白生成障礙性貧血的成活率可達70%以上，這是可能根本治療本病的方法。如有HLA相配的造血干細胞，應作為治療重型β珠蛋白生成障礙性貧血的首選方法。,,基因活化治療 應用化學藥物可增加γ基因表達或減少α基因表達，以改善β地貧的癥狀，如羥基脲、5-氮雜胞苷、阿糖胞苷、馬利蘭、長春新鹼、白消安、異煙肼等目前正在探索中。,,預防