腫瘤免疫

1、腫瘤免疫（tumor immunology）,主要內(nèi)容,概述,腫瘤抗原,機(jī)體對腫瘤Ag的免疫應(yīng)答,腫瘤免疫診斷和免疫防治,腫瘤的免疫逃逸機(jī)制,,,,,,1909年 Ehrlich最早提出了免疫監(jiān)視的構(gòu)想。在本世紀(jì)初有人發(fā)現(xiàn)把腫瘤移植同種動物后常常發(fā)生腫瘤消退現(xiàn)象。1943年Gross首次證明了用甲基膽蒽誘導(dǎo)的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的實驗動物還不算純系動物。1957年prehn與 Main用純系小鼠證實了Gross的結(jié)論。19

2、67年，Burnet正式提出“免疫監(jiān)視” (immunosurveillance)這一理論。,概述,4,一組照片:,概述,5,一組數(shù)據(jù):,全世界每年約有1000萬人新患癌癥，有600萬人死亡。中國每年約有170萬人新患癌癥，有120萬人喪生。 癌癥已成為城市第一、農(nóng)村第三位的死亡原因。,概述,一、概念：腫瘤(tumor): 正常組織細(xì)胞異常增生所形成的贅生物。腫瘤免疫學(xué)(tumor immunology): 研究機(jī)體

3、免疫狀態(tài)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系以及利用免疫學(xué)方法診治腫瘤的學(xué)科。,概述,機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫等機(jī)制能識別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時，則可形成腫瘤。,—— 腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（ Burnet in 1967 ）,概述,概述,免疫監(jiān)視的證據(jù),,,,淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤,一組數(shù)據(jù):,全世界每年約有1000萬人新患癌癥，有600萬人死亡。中國每年約有170萬人新

4、患癌癥，有120萬人喪生。 癌癥已成為城市第一、農(nóng)村第三位的死亡原因。,概述,概述,機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退減弱的過程機(jī)體免疫反應(yīng)低下的兩個年齡段：嬰幼兒時期，老年時期臨床上腫瘤發(fā)病的兩個年齡高峰： 第一個高峰——60歲老年人（功能衰退）普通人群腫瘤發(fā)病率，20歲為15/10萬，60歲上升至1000/10萬；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者，惡性腫瘤發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍；機(jī)

5、體免疫功能增強(qiáng)，腫瘤可自行消退或緩解，患者預(yù)后較好；,腫瘤免疫學(xué)（tumer immunology),是研究腫瘤、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的相互關(guān)系;機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答及腫瘤細(xì)胞逃逸免疫效應(yīng)的機(jī)制;腫瘤免疫診斷和免疫防治的科學(xué)。,概述,,腫瘤抗原,腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制腫瘤抗原的分類和特征,,,腫瘤抗原（tumor antigen),定義：細(xì)胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原,以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì),的總稱。,產(chǎn)生機(jī)制,,新的蛋白質(zhì)

6、,蛋白的特殊降解產(chǎn)物,基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,隱蔽的抗原表位暴露,多種膜蛋白分子的異常聚集,胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá),,（一）根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類,,腫瘤特異性抗原,腫瘤相關(guān)抗原,（Tumor specific antigen , TSA),（Tumor associated antigen , TAA),腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞不存在,正常細(xì)胞組織也存在，但腫瘤細(xì)胞中含量明顯增高,,,(二)根據(jù)

7、腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類,化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原或分化抗原,,,,,腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen,TSA）腫瘤特異性移植抗原（TSTA）腫瘤排斥抗原（TRA）,,腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen,TAA）又稱為腫瘤共同抗原（shared tumor antigen)如胚胎抗原（fetal antigen）,,1.化學(xué)或

8、物理因素誘發(fā)腫瘤抗原 化學(xué)：甲基膽蒽、亞硝酸胺等。 物理：紫外線、X-射線、放射性粉塵。,,,,,,,,,化學(xué)致癌物,同系小鼠,小鼠,小鼠,小鼠,小鼠,同一個體小鼠,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2. 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原,EB病毒(EBV),,鼻咽癌、B細(xì)胞淋巴瘤,人乳頭狀瘤病毒(HPV),,宮頸癌,乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）,,肝癌,人嗜T淋巴細(xì)胞病毒1（HTLV-1）,,T細(xì)胞白血病,多

9、瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒,由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原,（病毒腫瘤相關(guān)抗原）,特點：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動物種類如何不同，均表達(dá)相同抗原，且抗原性強(qiáng)。,2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原,不同種屬,TAA,,3.自發(fā)性腫瘤,環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2,舉例：,癌基因或突變型抑癌基因,,突變的Ras基因編碼蛋白（p21）,突變的抑癌基因編碼蛋白（p53）,染色體易位產(chǎn)生

10、的融合蛋白（p210）,,4.胚胎抗原或分化抗原,胚胎抗原（fetal antigen)：胚胎組織的正?？乖錾笾饾u消失或極微量，但在癌變細(xì)胞中又大量出現(xiàn).由于此類抗原是在某些細(xì)胞的特定分化階段表達(dá)，而正常細(xì)胞不表達(dá)，故又稱為分化抗原（differetiation antigen)。,甲胎蛋白（AFP）：肝癌,癌胚抗原（CEA）：結(jié)腸癌,甲胎球蛋白濃度,是肝癌早期普查、診斷、判斷療效、監(jiān)視復(fù)發(fā)的一項重要指標(biāo)。正常濃度: 100:

11、可能是肝細(xì)胞癌>1000: 肝細(xì)胞癌,,機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答,,體液免疫 激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞  ADCC效應(yīng)  抗體的調(diào)理作用  抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體  抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附性改變或消失,體液免疫機(jī)制,CDC、ADCC、調(diào)理作用：,通過補體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞,封閉抗體：,,抑制： 與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原,如

12、 p185可抑制增殖、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可抑制生長、粘附分子可阻止克隆形成與轉(zhuǎn)移,增強(qiáng)抗體（enhancing antibody)：,封閉抗原位點，阻礙殺傷性免疫細(xì)胞的作用,體液免疫機(jī)制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Target cell,激活補體系統(tǒng) 溶解靶細(xì)胞,粘附特性改變或喪失 封

13、閉作用,,,,,,,,,,,,,,,,,體液免疫的抗腫瘤作用 指由B淋巴細(xì)胞及抗體依賴的殺傷作用,腫瘤 特異性抗體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腫 瘤 免 疫 （ADCC）,腫瘤 細(xì)胞死亡,NK細(xì)胞,B /漿細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞,,Fc受體,Fc受體

14、,,巨噬細(xì)胞,調(diào)理作用,細(xì)胞免疫,T細(xì)胞活化的有關(guān)信號傳導(dǎo)過程（一）TCR/CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)（二）輔助分子介導(dǎo)的信號 重要的有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3,細(xì)胞免疫,T 細(xì)胞的抗腫瘤作用1   CD8+ CTL A.  結(jié)合腫瘤抗原，殺傷腫瘤細(xì)胞 B.  分泌細(xì)胞因子2 CD4+ Th A.  輔助激

15、活CTL,B細(xì)胞,NK，巨噬細(xì)胞; B.  分泌細(xì)胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β C. 少數(shù)屬于細(xì)胞毒性T細(xì)胞具有殺瘤作用,CTL 細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷腫瘤細(xì)胞機(jī)制,,,,granzyme,CD8+ T Cells,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,FasL,Fas,,TNF,T cell,Tumor cell,,Death domain,

16、,TNFR,,Inactive procaspase,,Actived caspase,Dead tumor cell,,CTL的FasL細(xì)胞毒作用,NK細(xì)胞,不依賴抗體或補體、不需預(yù)先活化、 無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞,ADCC,分泌IFN-γ、IL-1、IL-2,非特異性免疫,處理和呈遞抗原活化的巨噬細(xì)胞通過溶酶體酶直接殺傷 可通過分泌細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞合成和釋放NOADCC、調(diào)理作用,非特異性免疫,巨噬細(xì)

17、胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腫瘤細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,,補體受體,,Fc受體,腫瘤細(xì)胞被破壞,巨噬細(xì)胞,,腫瘤的免疫逃逸機(jī)制,一、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)因素,二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)因素,腫瘤的免疫逃逸機(jī)制,與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素： 腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變(antigenic modulation) 腫瘤細(xì)胞的“漏逸”(sneaking through) 腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類

18、分子表達(dá)低下或缺失 腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制 腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號 腫瘤細(xì)胞抗凋亡,缺乏有效抗原,缺乏MHC I類分子,,缺乏協(xié)同刺激分子,封閉因子的作用,腫瘤分泌免疫抑制分子,,腫瘤細(xì)胞的”漏逸” Sneaking through,與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素,機(jī)體免疫系統(tǒng)功能低下或缺陷機(jī)體的免疫耐受狀態(tài),腫瘤的免疫逃逸機(jī)制,,腫瘤免疫診斷和免疫治療,一.腫瘤的免疫診斷,二.腫瘤的免疫治療,腫瘤的免疫學(xué)診斷,

19、檢測腫瘤抗原 檢測腫瘤抗體 腫瘤的放射免疫顯像診斷,腫瘤免疫診斷,,腫瘤的免疫治療,（Immunotherapy of Tumor),民間傳說: 是癌治不好，治好不是癌 10個癌9個埋，剩下一個不是癌 癌癥=絕癥=死亡,WHO：今天的科學(xué)水平，可以使1/3的癌癥 得到預(yù)防；1/3的癌癥可以治愈，長期存活1/3的晚期患者經(jīng)過積極的綜合治療,可以延長生命,減少

20、痛苦。,腫瘤的免疫治療,,,,手術(shù)療法,,放射療法化學(xué)藥物療法免疫療法,腫瘤,,,,,腫瘤的免疫治療,調(diào)動和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫活性 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性 打破免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫耐受狀態(tài),策略,腫瘤的免疫治療,,激活巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞 (通過細(xì)胞因子),卡介苗, 短小棒狀桿菌,,細(xì)菌產(chǎn)品,非特異性免疫治療,,,黃芪多糖、人參多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖,非特異性免疫治療,中藥及其有效成分,能刺激單核巨噬細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)

21、T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性,,細(xì)胞因子,IFN-α,β,γ, IL-2, TNF-α,激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞,,非特異性免疫治療,,特異性主動免疫治療,腫瘤疫苗（tumor vaccine),1）腫瘤細(xì)胞疫苗2）腫瘤抗原疫苗3）病毒疫苗4）抗獨特型疫苗5）DNA疫苗6）抗原遞呈細(xì)胞疫苗,被動免疫治療,取對腫瘤有免疫力的供者的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，或取患者自身的免疫細(xì)胞在體外活化、增 殖后再轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤

22、作用。外周血淋巴細(xì)胞經(jīng)IL-2激活 LAK (lymphokine activated killer cells) 實體瘤中分離淋巴細(xì)胞經(jīng)IL-2激活 TIL (tumor infiltrati

23、ng lymphocyte),,,過繼免疫療法adoptive immunotherapy,過繼免疫治療：LAK細(xì)胞療法,外周血,,分離淋巴細(xì)胞,,,大量,IL-2,培養(yǎng),,誘導(dǎo)出對腫瘤具有殺傷作用的淋巴細(xì)胞,3-4天,,,被動免疫治療,抗體導(dǎo)向治療（antibody-mediated therapy) McAb-殺傷分子(放射性核素、化學(xué)藥物、毒素),,免疫放化療：免疫偶聯(lián)物中常用的效應(yīng)分子,類別,舉 例,,毒素

24、同位素藥物酶,植物微生物?線?線?線烷劑抗代謝藥,蓖麻毒蛋白銅綠假單胞外毒素（PE）、白喉毒（DT）211At, 212Bi90Y, 32P131I, 99Tc苯丙酸氮芥等甲氨蝶呤，5-FU羧肽酶G，胞嘧啶脫氨酶等,,細(xì)胞因子用于免疫治療,,,細(xì)胞因子用于免疫治療,,新的治療途徑----基因治療,細(xì)胞因子基因(IL、IFN、TNF）MHC協(xié)同刺激分子基因（B7）腫瘤“自殺”基因癌基因反義物基