清潔確效指導手冊

1、1現行藥品優(yōu)良製造規(guī)範現行藥品優(yōu)良製造規(guī)範清潔確效作業(yè)指導手冊壹、前言壹、前言本手冊主要參考加拿大CleaningvalidationguidelinesTherapeuticproductsprogramme，及美國FDAGuidetoinspectionsvalidationofcleaningprocesses兩份資料，並參酌國內相關資料所制訂。對於設備使用前必須是清潔的規(guī)定，是眾所皆知之事，其主要目的是避免藥品的污染與羼雜、不適

2、當的清潔及設備維護，或塵埃控制系統不良而造成污染。尤其是非盤尼西林與盤尼西林藥品的交互污染，或藥品與類固醇、細胞毒劑或荷爾蒙的交互污染。例如，在美國1988年CholestyramineResinUSP的容器重複使用，疑似因清潔及檢驗不確實，引起交叉污染而致產品回收。另外於1992年，製造廠商所提出的清潔確效，只證明沒有上一製程的殘留化合物，但從洗滌水的薄層層析法中，發(fā)現有上一製程反應中的副產物和分解物。此二案例，為清潔不恰當的兩個案例

3、，因此可見清潔確效之必要性。本手冊是對於清潔確效，有關的問題與主題提出一些指引，而並非法定要求。清潔確效應與其它確效一樣，不只一種方法，如果依照適當科學方法，提出建議並做成證明文件，亦可接受。使用此手冊時另請參閱藥品優(yōu)良製造確效作業(yè)基準第二編第二章之相關規(guī)定。貳、範圍貳、範圍本手冊是針對使用於製劑，及原料藥（含生物製劑之有效成分）之製造設備，訂出與清潔確效相關原則，與先前產品之污染物的移除，有關之清潔的確效、洗滌劑的殘留物，以及潛在微生

4、物污染物的管制等。參、原則參、原則一、清潔確效的目標，是要確認清潔程序對產品殘留物、分解產物、防腐劑、賦形劑及或清潔劑之移除的有效性，藉使例行階段中的分析監(jiān)測，可以減至最少。此外，我們還需要確保不會與有效成分交互污染有關的危險性。二、清潔程序必須要嚴格遵循確效過的方法。三、對所有製程中與產品接觸的設備應研訂出適當的清潔步驟。對產品可能污染到的間接接觸的零件，如墊圈、混合機軸、烘箱之風扇，及加熱的元件等，亦應考量到其清潔之步驟。四、對於生

5、物性藥物，由於它們固有的特徵（蛋白質本質上是黏性的）、注射劑的純度要求、設備的複雜性以及需待清除之廣泛物質，所以，相關的製程設備清潔確效方法，也要有所要求。五、對於非常相似的產品與製程，其清潔程序不需要去做個別的確效，可依其共通性、設備與表面積、或者是涉及所有與產品相接觸之設備的環(huán)境去做出決定。對於相似的產品和相似的製程的清潔步驟，可以選擇具代表性的方法，如依據產品的相似物理性、配方組成、消費者之使用的方式與使用量、先前製造之其它產品的

6、特性，以及，與先前製造之產品相比較的批量等，都是證明一種確效計畫之關鍵因素。選擇最差情況的組合，及其相關基準來實施確效作業(yè)，一般認為是可以接受的。對於生物製劑，籃狀試驗法將只在假定其所涉及的是相同產品之少數情況，才可以被接受（例如，在同種類且以相近細胞培養(yǎng)液培養(yǎng)齧齒類細胞株中，以表現出重組蛋白質時，相同設計，但有不同容量之發(fā)酵槽的清潔）。在疫苗的情況，籃狀試驗法被視為是可以接受的。肆、清潔過程的確效肆、清潔過程的確效一、與產品相接觸的設

7、備，必須要專用於一種產品，如要共用設備，必須要有一套經過確效的清潔程序才可，這是一個基本的概念。二、在多種產品共用的設備上，清潔方法確效所投入的成本，應該與把此設備永久專用於一種產品的費用，加以評估比較。三、設備清潔確效，可以在製程開發(fā)臨床用藥實際生產階段同時執(zhí)行。確效工作必須持續(xù)進行，一直到完成量3一、詳細的清潔程序，應彙集於標準作業(yè)程序中。二、清潔確效計畫書，必須要敘述，使用於確效清潔過程的程序。除了一般性所應證明資訊外，它還必須包

8、含以下的資訊：所使用設備的描述；生產終了與清潔程序開始之間的間隔時間；對每一種產品、每一個製造系統或每一件設備，所要使用的清潔程序取樣方法；包含最低檢測濃度，與最低定量濃度等分析方法；合格標準及其理論基礎，以及再確效的時機等。三、執(zhí)行各種清潔步驟或程序所需要文件憑證的數量，可視其系統的複雜性，與清潔過程而有所不同。四、當需要較為複雜的清潔程序時，把關鍵的清潔步驟，例如，某些原料藥的合成過程，做成文件是必須的。此特定文件，尚須包括關於清潔

9、者、執(zhí)行的時機，以及此設備操作前批之產品等資訊。惟對於較單純的清潔操作，只要有其所執(zhí)行過之全面清潔過程的文件憑證，可能就足夠了。五、其它的因素，如歷次清潔的相關資料需加註解，清潔後的殘留量及測試結果的變異性，也會影響所需文書的量。例如，已被確認的清潔程序，在清潔後檢測到不同的殘留量，必須進行適當的評估；以建立程序和操作者執(zhí)行的有效性；當操作者的表現被認為是一個問題時，需要更進一步的指引和訓練。捌、分析方法捌、分析方法一、檢測殘留物或污染

10、物所使用的分析方法，對於所要執(zhí)行含量測定的物質，例如，產品殘留物、清潔劑殘留物及或內毒素必須是專一的，而且，必須要在實施清潔確效研究之前，就做好分析方法確效。二、分析方法的專一性與靈敏度必須要確立。如果污染物或污染物的殘留量無法被檢測出，它並非意謂清潔之後就沒有殘留的污染物存在。它只是暗示出污染物的量，是低於分析方法的靈敏度或檢測限量而已。三、在生物性藥物的情況，使用產品專一性的含量測定方法，可能是不適當的，例如，免疫分析法，去監(jiān)測生物

11、製劑之滯留。因為一個陰性反應，並不代表其蛋白質含量或殘留量低於管理值，而可能是蛋白質的抗原決定基之變性的結果所致。對於蛋白質殘留量之檢測，除了總有機碳之檢測法外，也可以加測產品專一性的含量測定法。四、污染物的分析方法與回收百分率，必須要與所使用的取樣方法一併研究。這是要顯示污染物，可以從設備表面被回收，並且，顯示出回收率以及回收的一致性。在可以以檢品結果為基礎去做任何結論之前，這是需要先做到的。陰性反應也可能會是不良的取樣技術所導致的。

12、玖、取樣、洗滌、洗滌檢品與清潔劑玖、取樣、洗滌、洗滌檢品與清潔劑一、有兩種取樣的類型，被認為是可以接受的，亦即，直接表面取樣法（擦拭法）及間接取樣法（使用洗滌液去取樣）。通常，這兩種方法的併用是最令人滿意的，特別是在，設備之配件的可接近性，會妨礙直接表面取樣時。二、直接表面取樣法（一）、最困難清潔而且可以合理地接近或進入的區(qū)域，是可以用表面取樣法去評估，以確認在每一已知表面積上之污染物的殘留量。此外，乾涸的或是不溶性的殘留物，可用物理性

13、的移除法取樣之。（二）、所要使用於取樣的材料與取樣媒介質，其適用性必須要加以確定。準確地回收一個檢品的能力，很可能會受到取樣材料之選擇所影響。確保取樣媒介質與溶媒（用於從媒介質上抽取被分析物）為令人滿意，而且是可以很容易使用，是很重要的。三、間接取樣法（一）、對大面積採樣，和不能接近的系統，或不能被例行拆解的設備，洗滌取樣法是可用的。不過，必須要考慮到殘留物或污染物，可能是不溶性，或是可能被物理性封閉於設備之中的事實。（二）、當洗滌取樣