凍干工藝配制中的藥液過濾

1、凍干工藝配制中的藥液過濾凍干工藝配制中的藥液過濾一般情況下，藥品需經(jīng)凍干是由于其溶液狀態(tài)下的不穩(wěn)定性。很多抗生素：如某些半合成的青霉素、頭孢菌素和紅霉素、強(qiáng)力霉素、氯霉素的鹽類都是由凍干工藝制造的?？梢灶A(yù)計(jì)在生產(chǎn)過程中這類產(chǎn)品的污染水平很低，由于它們是抗生素。而其他一類凍干劑，如氫化可的松琥珀酸鈉鹽、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉鹽及很多生物制品在溶液狀態(tài)下卻毫無抗菌作用。為盡量降低這類藥品的微生物污染程度，通常需要在藥液灌注在內(nèi)步驟容器內(nèi)之前，

2、將溶液中含有的雜質(zhì)和細(xì)菌用過濾的方法往除。1配制藥液的過濾除菌要求在凍干制劑的生產(chǎn)中，利用細(xì)菌不能通過致密小孔濾材的原理，過濾除往工藝過程中使用的氣體或液體中微生物的方法。主要應(yīng)用于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。1.1藥液過濾器的孔徑選擇配制好的藥液需要使用適當(dāng)孔徑的過濾器進(jìn)行過濾，以往除藥液總的雜質(zhì)和細(xì)菌。通常的藥液過濾采用兩級(jí)以上不同孔徑的過濾器串聯(lián)過濾。在實(shí)際生產(chǎn)過程中，通常采用不同孔徑的濾器對藥液分級(jí)過濾，有時(shí)還需要脫炭處理，

3、往除熱原物質(zhì)，最后通過一個(gè)孔徑為0.22μm的微孔過濾器對藥液過濾除菌。藥液過濾時(shí)，要特別留意確認(rèn)除菌過濾器的孔徑及其在生產(chǎn)過程中完整性，即除菌過濾器濾膜要進(jìn)行氣泡點(diǎn)試驗(yàn)，試驗(yàn)合格后使用。調(diào)配操縱前，操縱職員先對原輔料、名稱、批號(hào)、化驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行核對，檢查外觀質(zhì)量，再按處方稱取原料，然后進(jìn)行調(diào)配操縱，溶液在供充填前進(jìn)行無菌過濾，過濾完后對過濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)。當(dāng)藥液配制系統(tǒng)使用的方法是一邊過濾，一邊灌裝時(shí)，這種系統(tǒng)則應(yīng)該使用兩個(gè)除菌過濾器

4、串聯(lián)使用，以保證即便是過濾灌裝過程中出現(xiàn)一個(gè)過濾器濾膜損壞，也不會(huì)影響濾液的無菌性。為了從工藝中有效地往除活的微生物并獲得無菌藥液，使用過濾器的名義孔徑通常為0.22mm或更小。在某些情況下，要考慮使用雙重除菌過濾器，尤其是藥液灌裝過程中或灌裝完成前，沒有條件對過濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)的情況下。(3)濾材應(yīng)經(jīng)過恰當(dāng)而有效的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)，即生物性質(zhì)應(yīng)確認(rèn)（微生物截留試驗(yàn)）:要求在實(shí)際藥液而非水的生產(chǎn)條件下，使用缺陷性假單胞菌（菌種ATCC19

5、146，缺陷性假單胞菌的尺寸：0.68μm0.31μm）驗(yàn)證對微生物截留性能（Brevundimonasdiminuta）；(4)濾材應(yīng)能夠耐受121℃的蒸汽滅菌。1.5藥液過濾器使用的基本要求在過濾除菌中，一般無法對全過程中過濾器的關(guān)鍵參數(shù)（濾膜孔徑的大小及分布，濾膜的完整性及LRV）進(jìn)行監(jiān)控。因此，在每一次過濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性試驗(yàn)，即氣泡點(diǎn)試驗(yàn)或壓力維持試驗(yàn)或氣體擴(kuò)散流量試驗(yàn)。確認(rèn)濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。一般

6、情況下，除菌過濾器的使用時(shí)間不應(yīng)超過一個(gè)工作日。2過濾工藝的控制要點(diǎn)2.1過濾前藥液帶菌量測定應(yīng)在除菌過濾前(灌裝前)對待過濾藥液的帶菌量進(jìn)行測定。配料或藥液的配制應(yīng)嚴(yán)加控制，以防止藥液在除菌過濾前可能出現(xiàn)的微生物污染程度的增加。因藥液內(nèi)毒素的增加與微生物污染的嚴(yán)重程度有關(guān)。藥液通過預(yù)過濾后終極過濾前對藥液進(jìn)行的生物負(fù)荷測試，對于確定該溶液在除菌過濾時(shí)的帶菌量是有用的，但它無法提供藥液中內(nèi)毒素的形成及其污染水同等信息情況。通常，可取0.

7、1ml已經(jīng)過濾的溶液樣品，使用鱟試劑法(LAL)測定其內(nèi)毒素的數(shù)目，對預(yù)過濾前的溶液至少取100ml的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)(尤其是在有革蘭氏陰性菌存在時(shí))，從而對生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.2藥液細(xì)菌內(nèi)毒素控制某些同時(shí)使用其它藥物的患者（如嬰兒），或注射劑體積或劑量特別大的患者，很輕易出現(xiàn)熱原反應(yīng)，通常，會(huì)比正常健康人按體重確定的熱原控制標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計(jì)的反應(yīng)嚴(yán)重得多。從這類臨床來考慮，要求適當(dāng)強(qiáng)化生產(chǎn)工藝過程的控制，以防止細(xì)菌內(nèi)毒素的產(chǎn)生。對此應(yīng)著重對藥品