統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)問(wèn)題

1、抗感染領(lǐng)域臨床研究統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)問(wèn)題,主要內(nèi)容,樣本量統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集抗感染領(lǐng)域臨床研究的特殊之處,樣本量,樣本量意義,用合理的資源發(fā)現(xiàn)有意義的臨床差別在希望的把握程度上獲得有意義的結(jié)論,樣本量確定條件,試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法主要指標(biāo)假設(shè)檢驗(yàn)（單側(cè)、雙側(cè)）確定計(jì)算用參數(shù)（變異，臨床有意義的參數(shù)）I類錯(cuò)誤（α）、II類錯(cuò)誤（β）根據(jù)公式/采用軟件計(jì)算（PASS、STATA等）考慮脫落率等因素的影響,樣本量確定條件,試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法

2、主要指標(biāo)假設(shè)檢驗(yàn)（單側(cè)、雙側(cè)）確定計(jì)算用參數(shù)（變異，臨床有意義的參數(shù)）I類錯(cuò)誤（α）、II類錯(cuò)誤（β）根據(jù)公式/采用軟件計(jì)算（PASS、STATA等）考慮脫落率等因素的影響,臨床研究假設(shè)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè) 臨床研究問(wèn)題 臨床假設(shè) 統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè) 數(shù)據(jù)分析驗(yàn)證 例如： 抗感染領(lǐng)域有效藥物的研發(fā) 研發(fā)藥物是否安全有效

3、 試驗(yàn)藥比對(duì)照藥好 臨床假設(shè) 試驗(yàn)藥比對(duì)照藥差，但在可允許范圍 試驗(yàn)藥和對(duì)照藥相當(dāng) 統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè) 優(yōu)效性(superiority)檢驗(yàn) 非劣效性(non-inferiority)檢驗(yàn) 等效性(equivalence)檢驗(yàn),,,I類錯(cuò)誤 I類

4、錯(cuò)誤（α），假陽(yáng)性錯(cuò)誤 注冊(cè)試驗(yàn)：管理部門所能允許的批準(zhǔn)該藥上市后由該藥無(wú)效所導(dǎo)致的該部門所承受的最大風(fēng)險(xiǎn)； 臨床研究：有意義的陽(yáng)性結(jié)論實(shí)際是假陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn) 常用標(biāo)準(zhǔn)，如SFDA 0.025；臨床研究為0.05 多個(gè)指標(biāo)檢驗(yàn)、多個(gè)分組比較、多次分析（期中分析）等會(huì)帶來(lái)α的增加，需通過(guò)有效方法進(jìn)行控制和校正，保證對(duì)總的風(fēng)險(xiǎn)的控制。 探索性研究，如II期臨床試驗(yàn)，一般不考慮校正。,II類錯(cuò)誤 II

5、類錯(cuò)誤（β），假陰性錯(cuò)誤 注冊(cè)試驗(yàn)：實(shí)際有效的藥物不能被證明和批準(zhǔn)上市的風(fēng)險(xiǎn)，由研發(fā)者和申辦方承擔(dān)； 臨床研究：有意義的臨床結(jié)論不能被發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)； 一般不超過(guò)20%（80%的把握度），探索性研究一般不做高標(biāo)準(zhǔn)要求。,優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn) 均為單側(cè)檢驗(yàn)，常取單側(cè)0.025 把握度取80%，90%等,非劣效界值的確定,由研究者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同討論，最終由研究者確定 兩步法： 先確定根據(jù)陽(yáng)性藥和安慰劑

6、的比較研究得出M1，再由M1得出M2,第一步：M1的確定,M1的確定采用綜合分析法， 如采用Meta分析法計(jì)算得到主要療效指標(biāo)C–P的95%雙側(cè)可信區(qū)間下限lCL（這個(gè)下限必須大于0，否則不能視其為陽(yáng)性對(duì)照）?？紤]到療效一致性的問(wèn)題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，一般取M1<lCL。,一般取M2=f·M1。f一般取0.5。f值越接近0時(shí)，如果仍能得出非劣效的結(jié)論，說(shuō)明試驗(yàn)藥物的療效與陽(yáng)性對(duì)照越相近。如果f取的太小會(huì)使得試驗(yàn)所需樣本量

7、大到試驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行。如果沒(méi)有歷史資料可供借鑒，也可采用目標(biāo)值法確定M2，此時(shí)M2一般取在陽(yáng)性對(duì)照藥療效的10%~15%倍之間。陽(yáng)性對(duì)照藥的療效可根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或有目的醫(yī)學(xué)調(diào)查所得。這種調(diào)查應(yīng)委托獨(dú)立調(diào)查機(jī)構(gòu)執(zhí)行。,第二步：M2的確定,,可信區(qū)間方法,優(yōu)效/非劣效性/等效性的統(tǒng)計(jì)推斷一般采用可信區(qū)間(confidence interval, CI )法。 該方法為ICH相關(guān)指導(dǎo)原則所推薦。,統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集,統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集,在盲態(tài)審核

8、會(huì)確定，揭盲前完成 ITT原則（Intention To Treat principle） 是指基于有治療意向的受試者（即計(jì)劃好的治療）而不是實(shí)際給予治療的受試者進(jìn)行評(píng)價(jià)的處理策略。是可以對(duì)結(jié)果做出評(píng)定的最好原則。 其統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果是無(wú)偏的。 mITT分析集： 抗菌藥物臨床試驗(yàn)中細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的受試者構(gòu)成，是ITT集的子集。,統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集,FAS分析集（Full analysis set） 盡可

9、能接近符合意向性分析（ITT）原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。 PPS分析集（Per protocol Set) 有效病例、有效樣本、可評(píng)價(jià)病例樣本，是由充分依從于試驗(yàn)方案的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，是全分析集的一個(gè)子集。依從性包括以下一些考慮，如：所接受的治療、主要指標(biāo)測(cè)量的可行性以及未對(duì)試驗(yàn)方案有大的違反等。,SAS分析集（Safety Analysis

10、Set） 所有服過(guò)藥，有安全性評(píng)估數(shù)據(jù),基線分析- FAS分析集 比較組間均衡性有效性分析- FAS、PPS分析集 兩個(gè)分析集結(jié)果互相驗(yàn)證，敏感性分析 當(dāng)兩個(gè)數(shù)據(jù)集結(jié)果不同時(shí)，優(yōu)效性側(cè)重于FAS分析集；非劣效性側(cè)重于PPS分析集安全性分析-SAS分析集 不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征等,統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集,抗感染領(lǐng)域臨床研究的特殊之處,實(shí)例：從統(tǒng)計(jì)學(xué)看Zephyr研究,研究目的：比較利奈唑胺和優(yōu)

11、化劑量的萬(wàn)古霉素在治療MRSA院內(nèi)肺炎的療效和安全性研究方法：前瞻性，對(duì)照，雙盲，多中心臨床研究入選人群：有相關(guān)癥狀體征，且影像學(xué)顯示有HAP或HCAP的患者評(píng)價(jià)指標(biāo) ：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)： EOS時(shí)PP人群的臨床療效 次要評(píng)價(jià)指標(biāo)： - mITT人群在EOT和EOS時(shí)的應(yīng)答

12、 - PP和mITT人群在EOT和EOS時(shí)的微 - 生物應(yīng)答存活率和安全性,簡(jiǎn)單回顧,利奈唑胺 IV 600 mg q12h,萬(wàn)古霉素 IV 15 mg/kg q12h,,7-14 天,EOT時(shí)5天,EOT 隨訪,EOS 隨訪,EOT后7-30天,1

13、:1 隨機(jī)分組,非盲藥劑師根據(jù)患者腎功能及藥物谷濃度調(diào)整萬(wàn)古霉素的劑量所有患者使用一種抗G-菌藥物(對(duì)MRSA無(wú)活性)，如G-未檢出，則停用；如認(rèn)為G-為主要病原菌，或者檢出耐藥G-菌則中止研究,22,Zephyr研究流程圖,非劣效性研究嵌套優(yōu)效性檢驗(yàn) 如果非劣效性得到證實(shí)則可以進(jìn)一步檢驗(yàn)有效性是否成立,此時(shí)不會(huì)引起I類錯(cuò)誤膨脹(mITT,PP同時(shí)）由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)在研究期間中途進(jìn)行了正式的中期分析，分析中用O’Bri

14、en-Fleming法來(lái)控制總體I類錯(cuò)誤,Zephyr研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)要點(diǎn),Q:兩組患者的基線分布不均衡，萬(wàn)古霉素組MRSA菌血癥和接受機(jī)械通氣治療的患者比例較高A:重癥感染領(lǐng)域研究不同于一般的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，存在其自身的研究設(shè)計(jì)及執(zhí)行難度。由于重癥感染早期需要經(jīng)驗(yàn)性治療，按照傳統(tǒng)“先確診，再隨機(jī)”的方式，將會(huì)錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)從而影響患者生存，故ZEPHyR研究采用臨床診斷而非微生物診斷為入組條件，在此基礎(chǔ)上隨機(jī)分組，再行考察基線

15、時(shí)患者的呼吸道或痰標(biāo)本培養(yǎng)需呈MRSA 陽(yáng)性（即符合微生物診斷），因而研究者并不能控制兩組患者的基線特征，如兩組菌血癥和接受機(jī)械通氣治療的患者比例組間均衡性欠佳（盡管組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。經(jīng)基線校正后，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論未發(fā)生改變，說(shuō)明研究所的結(jié)論是可信的。,從統(tǒng)計(jì)學(xué)看Zephyr研究的困惑,Q: Zephyr研究存在數(shù)據(jù)缺失A: ZEPHyR 研究歷時(shí)長(zhǎng)達(dá)近6年，涉及156個(gè)中心致使得ZEPHyR研究存在數(shù)據(jù)缺失。數(shù)據(jù)

16、缺失在在臨床研究中難以避免。針對(duì)缺失的數(shù)據(jù)，該研究中采用多重填補(bǔ)法對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行了填補(bǔ)，并進(jìn)行了敏感性分析，一定程度上彌補(bǔ)了總體數(shù)據(jù)的不足。,從統(tǒng)計(jì)學(xué)看Zephyr研究的困惑,ZEPHyR 研究是首次在前瞻性研究中頭對(duì)頭比較了利奈唑胺和劑量?jī)?yōu)化的萬(wàn)古霉素治療院內(nèi)獲得性MRSA肺炎的臨床療效，彌補(bǔ)了這方面的數(shù)據(jù)空白，其開創(chuàng)性的研究?jī)r(jià)值彌補(bǔ)了其在數(shù)據(jù)方面的不足。總體來(lái)說(shuō)，Zephyr研究的設(shè)計(jì)是嚴(yán)謹(jǐn)可信的。當(dāng)然同時(shí)也存在缺陷。沒(méi)有一個(gè)研

17、究是完美無(wú)缺的。但是不能因?yàn)榇嬖谝欢ǖ木窒扌?，就全盤否定研究的結(jié)果。循證醫(yī)學(xué)和臨床經(jīng)驗(yàn)，需要有機(jī)結(jié)合起來(lái)。參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)舉一反三，才能更好的發(fā)揮循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)價(jià)值。,總 結(jié),臨床研究中統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員角色,早期介入、參與整個(gè)過(guò)程方案設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)方法、主要指標(biāo)定義、 樣本量、隨機(jī)化、盲法、數(shù)據(jù) 管理、統(tǒng)計(jì)分析專業(yè)處理：修改方案相關(guān)內(nèi)容、參與數(shù)據(jù) 管理、統(tǒng)