藥物化學(xué) 13

1、藥物化學(xué)Medicinal Chemistry,西安理工大學(xué)化學(xué)系,第一節(jié) 緒論 Introduction,藥物—具有治療、診斷、預(yù)防、調(diào)節(jié)生理機(jī) 能的物質(zhì)。,化學(xué)藥物—已知確切結(jié)構(gòu)的單一化物。,植物提?。s占30%）合成藥（約占50%）微生物藥物（抗生素）疫苗（約占6.5%）半合成藥等,藥物化學(xué)——是一門(mén)發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥，合成化學(xué)藥物，闡明藥物化學(xué)性質(zhì)，研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合

2、性學(xué)科。藥物化學(xué)的特點(diǎn)（綜合性、邊緣性）與化學(xué)學(xué)科有關(guān)（有機(jī)化學(xué)、有機(jī)合成、物理化學(xué)等）與生物學(xué)科滲透（生物、生化、藥理、分子生物學(xué)等）其他學(xué)科（數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)）專業(yè)基礎(chǔ)課,主要內(nèi)容,藥化的研究?jī)?nèi)容與任務(wù)藥化的發(fā)展藥物的命名法,一.藥物化學(xué)研究的內(nèi)容和任務(wù)：,①為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。,臨床藥物化學(xué),,,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（Chemical structure）與理化性質(zhì)（physico-Chemical

3、 properties） 包括穩(wěn)定性等,構(gòu)效關(guān)系SAR（Structure—Activity Relationships）,作用于α、β受體對(duì)中樞外周都有作用,主要對(duì)α受體在外周作用強(qiáng),作用β受體主要對(duì)中樞,②為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝,③尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法,化學(xué)制藥工藝學(xué),設(shè)計(jì)新藥DiscoveryDevelopment,本課程的主要教學(xué)內(nèi)容,① 各類藥物的發(fā)展② 討論藥物分類或

4、化學(xué)結(jié)構(gòu)類型③ 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系④ 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系⑤ 各類藥物中選擇典型藥物討論其化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、合成路線、理化性質(zhì)及應(yīng)用特點(diǎn)⑥ 藥物研究與開(kāi)發(fā)的途徑和方法,教學(xué)內(nèi)容,臨床藥物化學(xué)（主要利用現(xiàn)有藥物的理論基礎(chǔ)、知識(shí)和技能）化學(xué)制藥工藝學(xué)（扼要介紹重點(diǎn)藥物的合成，但不做反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)條件的討論）新藥設(shè)計(jì)（選適當(dāng)?shù)哪阁w藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修改造）,二.藥化的發(fā)展簡(jiǎn)況,1.從“藥物學(xué)”學(xué)科中獨(dú)立出來(lái)的。（早期發(fā)

5、展） Pharmaceutical Chemistry 藥物的（藥化的）化學(xué) Pharmaco－chemistry 藥化學(xué),2.藥化的近代發(fā)展：,初期的藥物化學(xué)從天然藥物中提煉有效成分;（如阿片中的嗎啡、金雞納樹(shù)皮中的抗瘧藥奎寧）,磺胺藥時(shí)代（藥理學(xué)與藥化學(xué)的結(jié)合）,1932年法國(guó)的一家研究所在研究含有磺酰氨基團(tuán)的偶氮染料——百浪多息時(shí)發(fā)現(xiàn)其對(duì)感染了鏈球菌的小白鼠有保護(hù)作用，由此合成了一系列

6、的磺胺藥物。,,,之后，有人提出化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理的相互關(guān)系，該設(shè)想是藥化發(fā)展史上的一大進(jìn)步; 磺胺類藥物的研究，發(fā)現(xiàn)了抗代謝理論，創(chuàng)立了抗代謝學(xué)說(shuō)，把尋求新藥的途徑和方法又推進(jìn)了一大步。,PABA,,抗生素時(shí)代,第一個(gè)抗生素 青霉素隨后，鏈霉素的出現(xiàn)，攻克結(jié)核病生產(chǎn)：早期，發(fā)酵 后期，多采用半合成法 6-APA（6-氨基青霉烷酸） 7-ACA（7-氨基頭孢烯酸）,1881年，弗萊明出生于蘇格蘭

7、艾爾郡，一個(gè)邊遠(yuǎn)山區(qū)的普通佃農(nóng)家庭，兄弟姐妹8人，排行第7。在弗萊明的少年時(shí)代，他父親無(wú)意中救了偶然跌落于糞池里的少年丘吉爾（即二戰(zhàn)時(shí)期著名的英國(guó)首相）一命，但弗萊明的父親執(zhí)意不受丘吉爾父親的財(cái)物答謝，僵持之時(shí)，少年弗萊明恰好出現(xiàn)，于是丘吉爾父親提出愿資助弗萊明的學(xué)業(yè)。由此，弗萊明求學(xué)十余年，直到他從倫敦圣瑪麗醫(yī)院附屬醫(yī)學(xué)院畢業(yè)。        1906年，在實(shí)習(xí)

8、期即將結(jié)束之際，弗萊明很想在醫(yī)院中尋找一個(gè)職位。恰遇醫(yī)院來(lái)復(fù)槍俱樂(lè)部要參加全國(guó)射擊比賽，而弗萊明在射擊上也是一把好手。于是，俱樂(lè)部中最熱衷于奪冠的約翰.弗里曼四處奔走，試圖為弗萊明尋找一個(gè)職位。而恰好大名鼎鼎的皇家學(xué)會(huì)會(huì)員、傷寒菌及其疫苗研究專家，阿爾莫羅斯.賴特教授所領(lǐng)導(dǎo)的醫(yī)院接種室，缺一名助手。于是弗萊明進(jìn)入接種室工作，并跟隨賴特進(jìn)行相關(guān)研究。而弗萊明一生最重大的兩項(xiàng)成就，溶菌酶和青霉素的發(fā)現(xiàn)史，也似乎充滿了偶然和幸運(yùn)的因素。19

9、21年，患重感冒的弗萊明堅(jiān)持工作，在一培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)溶菌現(xiàn)象，細(xì)究之下原來(lái)是鼻涕所致，由此發(fā)現(xiàn)了溶菌酶。1928年7月下旬，弗萊明將眾多培養(yǎng)基未經(jīng)清洗就摞在一起，放在試驗(yàn)臺(tái)陽(yáng)光照不到的位置，就去休假了。9月1號(hào)，在工作22年后，他因溶菌酶的發(fā)現(xiàn)等多項(xiàng)成就，獲得教授職位。然而好事注定要成雙，9月3號(hào)，度假歸來(lái)的弗萊明，剛進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，其前任助手普利斯來(lái)串門(mén)，寒暄中問(wèn)弗萊明最近在做什么，于是弗萊明順手拿起頂層第一個(gè)培養(yǎng)基，準(zhǔn)備給他解釋時(shí)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)

10、基邊緣有一塊因溶菌而顯示的慘白色，因此發(fā)現(xiàn)青霉素，并于次年6月發(fā)表，最終使其獲諾貝爾獎(jiǎng)的論文。弗萊明要遇到青霉菌所致的溶菌現(xiàn)象，究竟需要多少偶然因素之間的相互配合才能出現(xiàn)。有人曾為此專門(mén)著文闡述。首先，青霉菌適合在較低溫度下生長(zhǎng)，葡萄球菌則在37度下生長(zhǎng)最好。其次，在長(zhǎng)滿了細(xì)菌的培養(yǎng)基上，青霉菌無(wú)法生長(zhǎng)。最后，青霉菌大約在5天后成熟并產(chǎn)生孢子，這時(shí)青霉素才會(huì)出現(xiàn)，而青霉素也只對(duì)快速生長(zhǎng)中的葡萄球菌有溶菌作用。因此，弗萊明的發(fā)現(xiàn)，至少需

11、有下述三方面的條件作保障。1、來(lái)源不明的青霉菌孢子落入葡萄球菌培養(yǎng)基中。2、弗萊明未將培養(yǎng)基放在37攝氏度的溫箱中，也未清洗，而是放置在室溫下。3、天氣的配合。當(dāng)年的氣溫記錄顯示，恰好在7月28至8月10，倫敦有一段十分難得的涼爽天氣，極其適合青霉菌先行生長(zhǎng)成熟，并產(chǎn)生了青霉素。而8月10號(hào)以后，氣溫則明顯升高有利于葡萄球菌快速生長(zhǎng)，以至于發(fā)生了溶菌現(xiàn)象。4、或許還要加上，在弗萊明剛進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，尚未著手清洗培養(yǎng)皿時(shí)，其前任助手恰好

12、到來(lái)敘舊。,心血管時(shí)代,50年代，生活水平提高，心血管發(fā)病率顯著提高，進(jìn)入心血管研究時(shí)代。硝酸甘油、利血平、硝苯地平（鈣通道節(jié)抗劑）、卡托普利（ACE抑制劑）,,百年歷史,腫瘤藥時(shí)代,20世紀(jì)40年代，第一個(gè)抗腫瘤藥——鹽酸氮芥（烷化劑）出現(xiàn)。,甲氨蝶呤,環(huán)磷酰胺,紫杉醇,基因藥物時(shí)代,許多疾病都和基因有關(guān) 靶標(biāo)研究,,受體靶點(diǎn)酶靶點(diǎn)離子通道靶點(diǎn)核酸靶點(diǎn),Ach receptor,計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)CADD,N

13、a/K ATPase,外源導(dǎo)入或者轉(zhuǎn)基因表達(dá)反義RNA，抑制rRNA和tRNA的翻譯。,天然藥物中提煉有效成分化工產(chǎn)品發(fā)展其藥效化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理的相互關(guān)系藥物與機(jī)體代謝的關(guān)系抗代謝學(xué)說(shuō)抗生素抗癌藥物的發(fā)展以受體、酶等為作用靶點(diǎn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),,,,,,,,3. 典型性藥物：,Aspirin,,,+,,,,解熱鎮(zhèn)痛,化血栓,,,Aspirin,西咪替丁 甲氰咪胍 泰胃美（史克）第一個(gè)組胺H2受體拮抗劑，抑制

14、胃酸分泌,,,組胺,,抑制,硝苯地平（心痛定）卡托普利,,二氫吡啶類,他莫昔芬（三苯氧胺）,,,雌激素受體 ER,拮抗,主要針對(duì)乳腺雌激素受體主治乳腺癌,米非司酮 孕激素受體拮抗劑,前列腺素（早期抗孕藥）,+,黃體酮（天然孕激素）,米索前列醇,,紫杉醇,多烯紫杉醇,,,三、藥物的命名法,1、.通用名：中國(guó)藥品通用名稱 中國(guó)藥典委員會(huì)根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦使用的國(guó)際非專利藥品名稱編寫(xiě)的①   

15、中文名盡量與英文名對(duì)應(yīng)，音譯。 如：Procaine 普魯卡因 Panicilin盤(pán)尼西林 Aspirin 阿司匹林②   簡(jiǎn)單有機(jī)物可用化學(xué)名。 如：乙醚、乙醇,2、化學(xué)名：,,母核+取代基,英文的化學(xué)名以美國(guó)《化學(xué)文摘》為依據(jù)，確定母核，其他的為取代基,中文的藥品化學(xué)名可參考《英漢化學(xué)化工辭典》，母體的選定與美國(guó)《化學(xué)文摘》(Chemical Abstract , C

16、A)系統(tǒng)一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標(biāo)出。,取代基排序①英文命名按字母順序排列②中文命名是小的在前、大基團(tuán)在后,如：鹽酸硫胺（VitaminB1）,氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑嗡鹽酸鹽,如：鹽酸利多卡因,,乙酰胺(acetamide)為母體,2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride mo

17、nohydrate,2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物,3、商品名：,制藥企業(yè)為保護(hù)自己所開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)和市場(chǎng)占有權(quán)而使用的名稱。 如：百服寧/撲熱息痛 絡(luò)活喜/苯磺酸氨氯地平 利君沙/琥乙紅霉素,參考書(shū)：,1．面向21世紀(jì)課程教材 藥物化學(xué)仉文升，李安良 主編 1999年10月第1版 高等教育出版社 2．普通高等教育藥學(xué)類規(guī)劃教

18、材 藥物化學(xué) 彭司勛主編 1999年8月第1版 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,,3．William.O.Foye: Principles of Medicinal chemistry(藥化原理)4.T.B.Taylar etal: Introductory Medicinal chemistry 1981(藥物化學(xué)導(dǎo)論)5.F.D.King: Medicinal Chemistry princip