藥品質量體系檢查及評估基礎理論版海南

1、藥品質量體系檢查及評估 趙紅菊,,什么是？,,怎么查？,,如何評？,Part 1藥品質量管理體系簡介 什么是？,01,,,質量檢驗階段“事后把關”,,統(tǒng)計質量階段“過程控制”,,全面質量管理階段“生命周期控制”,1,3,2,,,,,反饋率100%,藥品質量管理發(fā)展,達到產品的預期用途,,,質量檢驗階段“事后把關”,,統(tǒng)計質量階段“過程控制”,,全面質量管理階段“生命周期控制”,1,3,2

2、,,,,,反饋率100%,藥品質量管理發(fā)展,,,,,ISO9000：-,FDA 2006年發(fā)布指南,第四版ISO9001：2008,,ICHQ102008.6.4,,質量管理體系發(fā)展,PIC/s,歐盟GMP,2010年修訂GMP,,ICHQ12,ISO9000系列質量管理體系是結合PDCA循環(huán)與基于風險的思維建立的質量體系架構。ISO9001：2015增加了知識管理、變更控制、風險管理等內容。,FDA——2006年

3、發(fā)布的質量體系指南基于ISO9000系列標準的架構,編制了指南旨在與cGMP相關要求形成有效的銜接其主要內容包括：管理職責、資源管理、生產運行、過程評估等,FDA——2006年發(fā)布的質量體系指南（Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations）,,藥品GMP要求——質量體系,,,,,,ICHQ9,GMP,ICHQ8

4、,,,,Pharmaceutical Quality System,,實施ICHQ10目標,,,,,,,,實現(xiàn)產品上市,建立并維護受控狀態(tài),促進持續(xù)改進,,,,,,,,,01,02,03,保證產品工藝性能和質量始終符合預期用途,以始為終,,監(jiān)控體系,,工藝改進,在企業(yè)質量管理體系已運行的情況下，生產場所現(xiàn)場檢查時對藥品質量體系的有效性進行評估,,管 理 責 任,藥品質量管理體系要素,驅動手段,知識管理,質量風險管理,ICHQ10藥品

5、質量體系模型示意圖,,,,,管理承諾,質量計劃,內部 溝通,外包活動,質量體系的管理責任,高層管理者掌握資源，通過其領導力和措施為質量管理體系提供發(fā)展方向和必要的資源——是形成企業(yè)質量文化的關鍵； 管理層參與企業(yè)質量管理體系的設計、實施、監(jiān)控和維護——是形成企業(yè)質量文化的內生動力。,外包活動的管理范圍：物料供應商、委托合作項目等要求：企業(yè)質量管理體系延伸至所有外包活動或物料質量的控制和回顧，并應包含在企業(yè)職責范

6、圍內外包業(yè)務、供應鏈、供應商選擇以具有法律效力的合同或質量保證協(xié)議的形式落實相關方職責及溝通程序監(jiān)控、回顧、審計合同承兌方表現(xiàn)，以確定并執(zhí)行必要的改進監(jiān)控進廠物料，確保來源合法，且供應鏈經過認可,工藝性能和產品質量監(jiān)控系統(tǒng),確保產品工藝和質量處于控制狀態(tài)利用風險管理建立控制策略必要的分析、衡量確定的參數(shù)和特性的工具持續(xù)分析在控制策略中確定的參數(shù)，評價受控狀態(tài)查找對工藝和產品質量有影響因素，并采取改進或控制措施，持續(xù)改進，

7、從而減少和控制變異分析內外部對產品質量的反饋，如投訴、拒收、召回、審計增加對產品特性及生產工藝認識，產品工藝在設計空間范圍內的改進,,,對產品和工藝知識的管理,風險管理,驅動手段,知識管理是一個系統(tǒng)化的方法檢查過程很大程度上評估企業(yè)人員對產品質量和工藝知識理解基礎上，風險管理與質量管理體系有效性的匹配性。,藥品質量體系的持續(xù)改進,藥品質量體系的持續(xù)改進——管理回顧藥品質量體系管理回顧（歷史）評價質量目標完成情況對監(jiān)控體系過程

8、的績效指標進行評估投訴、偏差、變更、CAPA等對外包活動審計的結果風險評估、趨勢分析和自檢等自我評估管理部門檢查、客戶審計等外部評估監(jiān)控影響藥品質量體系的內在和外在因素（當下）可能影響藥品質量體系的新法規(guī)，指南和質量問題增強藥品質量體系的創(chuàng)新的內容行業(yè)環(huán)境和目標的改變,藥品質量體系的持續(xù)改進——管理評審結果（未來）對藥品質量管理體系及相關工藝的改進資源的分配或再分配，人員的培訓對質量方針和質量目標的修訂對管理評

9、審的結果進行充分的溝通并形成文件。,藥品質量體系的持續(xù)改進,藥品質量體系的持續(xù)改進,質量管理體系各要素用來監(jiān)控體系有效性各要素之間相互關聯(lián)，交錯存在，通過不斷地采取糾正、預防措施，降低風險，提升管理效率。衡量質量體系有效性的最終落腳點？,工藝性能和產品質量的改進,質量體系的改進,質量管理體系（Quality Management System, QM）是指建立質量方針和質量目標，并為達到質量目標所進行的有組織、有計劃的活動。,藥品質

10、量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）是為實現(xiàn)藥品預期用途，建立的所進行的有組織、有計劃的活動。,02,藥品GMP要求——質量體系,,,,,藥品GMP要求——產品質量實現(xiàn)的要素,藥品GMP要求——產品質量實現(xiàn)的要素,藥品GMP要求——質量保證的要素,Quality Assurance,,,CAPA,企業(yè)通過匯總所有與產品工藝和質量相關的數(shù)據(jù),以達到 確認工藝穩(wěn)定可靠； 確認原輔料、中間產品、成

11、品現(xiàn)行質量標準的適用性； 及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢； 確定產品和工藝改進的方向； 確保產品與其注冊信息的合規(guī)；,質量保證的要素——PQR目的,產品質量回顧分析可以幫助企業(yè)更好的了解產品的質量狀況和工藝水平為企業(yè)決策層提供最新產品質量信息促進企業(yè)各部門信息共享、溝通、提高質量意識有利于產品質量的持續(xù)改進和提高產品質量回顧分析便于藥監(jiān)管理部門掌握產品質量狀況了解生產過程是否可控判斷企業(yè)的質量管理水平,質量保證的要素——PQR作

12、用,產品質量回顧基本要求回顧范圍回顧方式回顧周期回顧內容工作程序統(tǒng)計方法在藥品質量回顧分析中的應用,回顧范圍所有已注冊的藥品、原料藥和中間產品在回顧周期內生產的所有批次，包括委托生產的產品批次、暫存和拒收的批次。生產于上一個回顧周期，但在上次的產品質量回顧報告中沒有結論的所有批次。,回顧方式對每個產品逐一進行質量回顧推薦使用此回顧方式。按照產品的劑型分類進行質量回顧當有合理的科學依據(jù)時，可按照產品的劑

13、型分類進行質量回顧不推薦使用此回顧方式，因為存在以下兩方面的問題：按產品劑型分類回顧必須要有合理的科學依據(jù)，而科學依據(jù)是否充分合理不容易把握多個產品一起進行質量回顧，每個項目都分別按不同產品描述，容易造成內容凌亂的印象,回顧周期確定回顧周期的兩種方式按年度：如2011年1月1日－2011年12月31日。按時間段：如2010年7月31日－2011年7月30日。如每年少于3批，可適當延長回顧周期。但是，有下列情況時，應及時進行

14、產品質量回顧：法規(guī)有特殊要求，例如中國GMP2010穩(wěn)定性失敗嚴重的客戶投訴等回顧周期的采用方式需要在操作規(guī)程中明確規(guī)定若企業(yè)采用時間段方式，具體各產品的回顧周期需在產品質量回顧年度計劃中明確規(guī)定,,統(tǒng)計方法在藥品質量回顧分析中的應用原因：標志質量屬性的特征值在不同批次之間不會絕對相同，具有一定的波動性，而且這種波動性具有一定的規(guī)律性。目的：通過運用質量管理統(tǒng)計技術和方法，識別出異常波動并確定引起這種異常波動的原因，從

15、而能采取有針對性的措施，以提高產品質量的目的正常波動 是由隨機原因引起的產品質量波動。如原輔料的微小差異、機器設備的輕微震動、溫度、濕度的微小變化等。異常波動 是由系統(tǒng)原因引起的質量波動。如原輔料質量、機器設備運行參數(shù)不在驗證控制范圍內、操作人員違反操作規(guī)程等。統(tǒng)計推斷的觀點 就是要從檢查樣本質量的統(tǒng)計特征來推斷總體質量統(tǒng)計特征。從抽取樣品的測試結果反映該批產品質量,統(tǒng)計方法在藥品質量回顧分析中的應用,平均值：,標準偏差：,

16、3倍標準差上／下限:,(UCL - LCL) 通常用來作為糾偏限,2倍標準差上／下限:,通常用來作為警戒限,±σ 68.2%,±2σ 95.4%,±3σ 99.7%,σ =,過程穩(wěn)定性——過程控制圖,,X+3σ UCL,,X-3σ LCL,,X-3σ LCL,過程穩(wěn)定性——識別過程控制圖中的異常波動,異常值,震蕩,趨勢,偏移,41,過程穩(wěn)定性——識別過程控制圖中的異常波動,過程穩(wěn)定,波動不穩(wěn)定,

17、平均值穩(wěn)定,波動穩(wěn)定, 平均值不穩(wěn)定,波動不穩(wěn)定, 平均值不穩(wěn)定,過程能力,目標值,目標值,過程能力指數(shù)Cp,過程能力指數(shù)Cpk,Cp=2T/6σ表示質量標準限度范圍與正態(tài)分布的關系Cp值越高，說明產品的質量標準限度范圍距離平均值越遠，不合格比例越低,Cpk=Min[（上限T-X）/3σ 或（X - 下限T）/3σ 當過程平均值與目標值不完全相同時，產品不合格比例主要由偏向一側的限度值與平均值的距離所決定,,,,,過程能力非常好

18、,過程能力差,44,過程能力過程能力分析反映過程是否有能力滿足標準限度要求，也就是過程數(shù)據(jù)的分布與標準范圍的寬度比較。,,,出現(xiàn)質量問題的可能性非常低,,,出現(xiàn)質量問題的可能性非常高,,Cpk,45,過程穩(wěn)定但不是好的過程過程是沒有能力的，因為目標值偶爾才能達到。,,檢查的關注點檢查產品質量回顧分析的操作規(guī)程確認其要求是否符合法規(guī)要求;確認是否有清晰的流程；確認各部門在PQR報告中的責任是否明確。檢查年度產品質量回顧

19、計劃確認所有產品均在產品質量回顧范圍內。若企業(yè)按產品的劑型分類進行質量回顧，確認分類的科學依據(jù)合理。,47,,檢查一個產品近2-3年的產品質量回顧報告確認法規(guī)規(guī)定的相關內容，著重于：否決批次、返工和重新加工批次、所有超標結果批次及其偏差或調查關鍵中間控制點及成品的檢驗結果穩(wěn)定性考察所有重大偏差、變更所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查與注冊信息的合規(guī)性評估和結論確認報告符合企業(yè)操作規(guī)程的要求。確認報告內容與

20、偏差管理、變更控制、投訴、召回等信息的符合性,48,,案例背景某品種的產品年度回顧中對某個指標長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行趨勢分析，發(fā)現(xiàn)有兩批次在最后一個時間點（36個月）出現(xiàn)超標情況。回顧發(fā)現(xiàn)這兩批產品在12個月和18個月時已經表現(xiàn)為超趨勢（OOT）,49,產品年度質量回顧案例分析,持續(xù)穩(wěn)定性考察批次有限，數(shù)據(jù)較少，公司對留樣產品進行了檢測，并按照留樣時間進行了趨勢分析（天數(shù)-雜質），見下圖。識別出了在12個月就有異常趨勢的產品批次點。,產

21、品年度質量回顧案例分析,通過對這些批次生產過程進行調查和差異分析，發(fā)現(xiàn)了這些批次都使用了同一個廠家的活性炭，通過研究發(fā)現(xiàn)該項質量指標與金屬離子催化降解有關，對該廠家活性炭進行ICP-MS分析，發(fā)現(xiàn)含有鋅離子，進一步供應商審計發(fā)現(xiàn)該廠家使用的活性炭生產工藝為化學法，在生產過程中添加氯化鋅作為活化劑，但質量標準中沒有針對鋅離子等進行控制。,產品年度質量回顧案例分析,企業(yè)應充分運用產品年度質量回顧，充分理解產品的設計空間，從技術轉移及商業(yè)化生

22、產過程控制中不斷完善增加產品知識，發(fā)現(xiàn)并識別異常波動，平衡風險與利益，采取必要的糾正預防措施，保證產品安全、有效、可控、一致。檢查員利用產品年度質量回顧數(shù)據(jù)分析，了解放行產品質量，了解產品實現(xiàn)要素設計、維護，質量保證要素運行情況。在企業(yè)誠實守信的基礎上，檢查員與企業(yè)間建立良好的溝通，鼓勵主動反饋、糾正、采取預防措施的行為，利用科學手段實現(xiàn)產品質量的持續(xù)提升。,產品年度質量回顧案例分析,變更控制案例分析,變更控制過程中包含偏差調查分析

23、內容,變更控制案例分析,案例背景：某口服固體制劑生產企業(yè)計劃將膠囊產品A由生產一車間變更至生產二車間，并計劃進行工藝驗證。企業(yè)按照變更控制要求申請膠囊產品A生產車間變更，并在工藝驗證前對在新車間和新設備上先試制一批。膠囊A生產工藝為：原輔料稱量、配制粘合劑、制粒、整粒、干燥、總混、膠囊充填。原輔料供應商未變更；制粒生產設備由槽式混合和搖擺制粒機變更為高剪切制粒機。試制批的檢驗結果顯示：性狀、鑒別、有關物質、含量、裝量差異均符合

24、成品標準，但溶出度不合格。,調查分析溶出度測定方法： 中國藥典方法：醋酸鹽緩沖溶液（pH5.0）900ml，轉速為50rpm，漿法，溫度37±0.5℃，取樣時間為30min。溶出度結果：不合格產品處方：,變更控制案例分析,調查分析： 針對溶出結果不合格，企業(yè)對生產二車間、設備、工藝、檢驗和原輔料等進行了分析,變更控制案例分析,變更控制案例分析,原因分析：原制粒方式（槽式混合+搖擺制粒）變?yōu)楦呒?/p>

25、切制粒，其操作原理不同。設備原理變更后，顆粒的密度增加（孔隙率減?。?，高剪切制粒顆粒較硬，溶出速率減小。原制粒方式（搖擺制粒機）制出的顆粒松軟。,變更控制案例分析,采取措施：通過改變高剪切制粒的工藝參數(shù)（降低攪拌速度和切刀速度）制備出的顆粒，溶出度略有提升，但依然不合格API在水中及pH1-7的水溶液中溶解度小，通過減小API粒徑，增大其表面積幫助溶出增加，于是企業(yè)對API粒度對成品溶出度影響進行了研究對API進行了氣流粉碎，并

26、測量了氣流粉碎前后的粒徑企業(yè)內部無氣流粉碎設備，由原料藥生產企業(yè)進行加工,變更控制案例分析,包括但不限于以下內容：企業(yè)變更控制規(guī)程內容是否符合法規(guī)要求變更分類是否合理變更過程研究資料是否納入變更檔案變更效果是否進行確認變更控制、偏差調查記錄以及相關附帶生產、檢驗記錄的準確、可追溯性,變更控制案例分析,變更控制案例分析,包括但不限于以下內容：粉碎操作對原料質量影響的研究原料藥內控標準的設計、設定原料藥粉碎后對產品生產工藝

27、參數(shù)控制帶來影響評估外包合作質量保證協(xié)議相互職責對外包企業(yè)的評估、審計產品質量穩(wěn)定性考察,該案例為變更控制、偏差調查在產品轉移過程中的應用 在制劑研發(fā)時，產品處方工藝設計階段并未考慮難溶性原料的粒徑、晶型等可能影響產品質量的因素，未建立API的粒徑的質量標準 現(xiàn)階段上市的產品，受行業(yè)認識、法規(guī)、標準等要求的局限，產品研發(fā)未能為產品轉移及商業(yè)化生產提供明確的設計空間。加之不同階段品種權限轉移等交接不全原因，導

28、致產品研發(fā)階段知識管理缺失，或尚未建立，為檢查及企業(yè)商業(yè)化生產增加了難度。,分組討論案例2,變更控制的檢查方式及思路 檢查過程中了解企業(yè)對產品知識理解和管理情況。通過企業(yè)生產、質量等技術人員溝通，了解企業(yè)對產品關鍵工藝屬性、質量屬性的理解程度；尤其可對產品轉移過程中企業(yè)所做的變更研究信息進行關注，有利于更準確了解變更帶來的產品質量風險。 GMP附錄，確認和驗證，工藝驗證:第二十條 企業(yè)應當有書面文件確定產品

29、的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產品和工藝知識的理解進行更新,變更控制案例分析,Part 3藥品質量體系評估（GMP）,03,64,,案例背景： 假設你做為一名檢查員去某注射劑生產企業(yè)進行現(xiàn)場檢查。在對質量控制部分檢查時重點對注射劑A成品檢驗情況進行了檢查。 已知注射劑A質量標準規(guī)定如下： 有關物質檢查項采用高效液相色譜法測定，雜質I校正峰面積不得

30、大于對照溶液主峰面積的1.5倍（0.3%），雜質II的校正峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.2%），雜質III的校正峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.2%），其他單個雜質校正峰面積均不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍（0.1%），雜質總量不得過1.0%。供試品溶液中主峰面積小于0.05倍的峰忽略不計。各雜質峰的相對保留時間和校正因子見下表：,藥品質量體系評估,檢查員在檢查實驗室記錄時發(fā)現(xiàn)20170803批注射劑A成品（已放行銷售產品

31、）有關物質中單雜計算、判定有誤，檢驗員誤將雜質II當作雜質I進行計算和判定（校正因子和判定標準均用錯）。,藥品質量體系評估,檢查中發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)場如何開展后續(xù)檢查？缺陷等級判定？報告中對此缺陷應如何表述？,藥品質量體系評估,檢查思路要點：對該批產品質量是否產生影響？其他批次情況？其他產品是否有類似情況？（實質性的影響）確認此事件為偶發(fā)還是多發(fā)？（批、人）產生問題的原因？人員培訓？產品放行前審核運行？質量體系運行？,分組討論案例1,判

32、定為嚴重缺陷的情形：對產品質量有實質性影響；（不合格產品被放行）此事件并非偶發(fā)，其他多名人員也存在類似情況；（未影響放行結論）此事件并非偶發(fā)，其他產品存在類似問題；（未影響放行結論）判定為主要缺陷的情形（對產品質量不產生實質性影響的情況下）該產品多批次檢驗記錄存在類似問題，產品放行審核環(huán)節(jié)職責不清或存在漏洞，導致審核放行存在較高風險人員培訓效果評估存在欠缺判定為一般缺陷的情形對產品質量未產生實質影響，偶發(fā)現(xiàn)象，檢驗人員個

33、人工作不認真,分組討論案例1,缺陷描述： 建議詳細、準確、客觀描述調查內容及發(fā)現(xiàn)問題，最終缺陷內容可體現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象、調查內容、結果、問題產生的影響。,分組討論案例1,藥品質量體系核心目的：始終如一地確保藥品安全、有效，符合預期用途，并促進管理措施的持續(xù)改進。也是檢查過程中評估企業(yè)質量體系運行狀態(tài)的標準。最高目標：形成高級管理層重視質量，管理層持續(xù)維護改進體系，具體崗位人員嚴格執(zhí)行、主動參與質量體系改進，以產品質量為先

34、的企業(yè)質量文化。,企業(yè)質量文化的表現(xiàn)包括但不限于以下內容：在商業(yè)經營中，高級管理者在評估利益成本和風險時將藥品質量放在首位?？茖W設立組織機構，質量部門具有獨立的基于產品質量做出決策的權力為保證工藝性能和產品質量提供必要的資源為保證內部溝通順暢，建立發(fā)現(xiàn)質量問題，主動報告、積極解決的鼓勵機制,質量體系運行良好的主要表現(xiàn)：企業(yè)基于對產品預期用途的充分理解做出決策，使產品滿足患者、臨床專業(yè)人員、監(jiān)管要求。健全的風險管理機制。表現(xiàn)為

35、基于科學建立監(jiān)測方法，處理程序，保證風險環(huán)節(jié)得到有效地監(jiān)測，及時控制，具有發(fā)現(xiàn)薄弱環(huán)節(jié)的手段和改進措施。企業(yè)主動收集、分析、評估的產品質量信息，持續(xù)增加對產品生產工藝和質量的了解和知識，并研究改進方法，建立改進程序，為科學開展風險評估提供知識儲備企業(yè)生產質量管理始終處于受控狀態(tài)，將GMP要求形成習慣,評估企業(yè)體系運行狀態(tài)前提：應誠實守信，符合法律要求方式：透過現(xiàn)象看本質，由點及線，由線及面，深入檢查。標準圍繞產品工藝性能和質