腦血管痙攣專家共識

1、熱點問題介紹及討論,北京天壇醫(yī)院 王碩,《共識》初稿討論會－精彩片斷回顧,熱點問題介紹,關于腦血管痙攣的病因 關于尼莫地平針劑的使用 關于藥物劑量的中外差異 關于藥物治療的療程 關于藥物防治的安全性 關于3H治療的爭議,熱點問題,關于尼莫地平針劑的使用 關于藥物劑量的中外差異 關于藥物治療的療程 關于藥物防治的安全性 關于3H治療的爭議,1,關于腦血管痙攣的病因,腦血管痙攣是廣泛存在的嗎？,已公認,蛛網膜下腔

2、出血（SAH） － 自發(fā)性 aSAH － 創(chuàng)傷性 tSAH,動脈瘤破裂,導致血管壁收縮,CVS的發(fā)病機制多途徑和復雜,,造成早期痙攣的主要因素,,造成遲發(fā)痙攣的主要因素,,,,,,血塊,Blood vessels in human brain. A plastic emulsion was injected into brain vessels and brain tissue was dissolved. Zlokovi

3、c & Apuzzo: Neurosurgery 43(4):877-878, 1998.,Small and Large Vessel Vascular Supply,開顱手術很難避免損傷微血管,,導致微血塊殘留于血管外和腦實質中,專家組調查問卷的結果,您認為腦血管痙攣會發(fā)生在以下哪些情況？,腦動脈瘤破裂 100%,顱腦外傷后 93.1%,顱內腫

4、瘤手術 72.4%,其他開顱手術 58.6%,神經血管介入治療 93.1%,Curr Opin Crit Care. 2003;9:113–119.Neurosurgery. 2003;53(1):123–135. Acta Neurochir (Wien). 2004 Nov;146(11):1177-83. Crit Care Nur

5、s Q. 2005 Apr-Jun;28(2):122-34.,SAH致CVS后的高致死、致殘率,SAH后CVS發(fā)生率高,血管造影顯示的CVS,,,80706050403020100,,,,70％,50％,17％,,SAH后CVS發(fā)生率,癥狀性CVS,aSAH后的CVS發(fā)生率,顱腦損傷后的CVS發(fā)生率,2005年《J Neurosurgery》 前瞻性研究，299例顱腦損傷患者根據不同診斷標準的CVS發(fā)生率,45.2%

6、的顱腦損傷患者至少符合CVS的一種診斷標準,J Neurosurg. 2005; 103(5): 812-824.,,丁育基等。中華外科雜志。1997，35（9）：522-526許建強等。中華神經醫(yī)學雜志。2004，3(6)：442-444Hendawy M et al. Neurol Neurochir Pol. 2000;34(6Suppl):114-23.,開顱術后約有1/4~1/2的患者會發(fā)生CVS 重視圍術期CVS是降低

7、顱內術后死亡率、改善預后的關鍵,開顱術后的CVS發(fā)生率,Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86,神經介入術后 CVS發(fā)生率,夾閉術,栓塞術,CVS是血管內介入治療的嚴重并發(fā)癥，嚴重影響療效和預后,Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86,只有大動脈會發(fā)生痙攣嗎？,正交極化光譜成像（orthogonal polarization spectral imaging ） 可以定

8、性和定量分析大腦皮層微循環(huán) 可研究術中大腦的微循環(huán)狀態(tài),微動脈多節(jié)段串珠狀改變,SAH： 蛛網膜下腔出血TCD：經顱多普勒超聲,Neurosurg 2003. 52(6):1307-1317,在SAH早期，就有55.4%的患者已經發(fā)生了節(jié)段性微血管痙攣，血管直徑減小多達75.1% ( 75.1 ± 15.0%) ，由此引起臨床癥狀，并最終影響臨床轉歸而腦血管造影和TCD此時尚無法檢測出來,2003年《Neurosurg

9、ery》：證實微血管痙攣的存在,強調病因治療 － 防重于治,動脈瘤破裂： － 盡早明確病因，采用開顱手術夾閉動脈瘤頸或者血管內介入栓塞治療動脈瘤 其他各類開顱手術及腦血管疾病介入治療： － 盡可能減輕局部血管刺激和損傷，力求止血嚴密,盡快清除蛛網膜下腔血凝塊和術中出血是防止CVS的重要措施完全清除血塊尚屬不易，應配合使用其他防治措施,夾閉術,栓塞術,強調血管、神經雙重保護,鈣超載不僅是血管痙攣的主要機制和最后通路鈣超載

10、也是造成遲發(fā)性神經元死亡的主要原因和最后通路,熱點問題,關于腦血管痙攣的病因 關于藥物劑量的中外差異 關于藥物治療的療程關于藥物防治的安全性 關于3H治療的爭議,2,關于尼莫地平針劑的使用,,關于尼莫地平針劑的使用,尼莫地平 注射液,,2006年FDA關于“尼莫地平的警告”,,特指在美國上市的一種尼莫地平膠囊劑不能經消化道外給藥并非針對尼莫地平注射液,藥物的規(guī)范化使用至關重要,2007年《Neurosurgery》

11、前瞻性、開放、隨機試驗,預防性血管活性藥物治療對聽神經瘤術后聽神經和面神經功能的保護作用：一項前瞻、開放、隨機的初步研究方法: 30例受試者在術前隨機分組 - 組1（n=14）接受包括尼莫地平注射液(24-48mg/日)和羥乙基淀粉注射液的血管活性藥物預防性治療，用藥時間為術前1天至術后7天。 尼莫地平注射液的劑量：70kg者為48mg/日 - 組2（n=16）未接受術前藥物治療。,N

12、eurosurgery. 2007; 61(1): 92-98.,開顱術前預防性應用尼莫地平注射液的效果,聽神經瘤術前、術中、術后全程應用,預防性應用尼莫地平注射液的研究：賦予神經外科抗痙攣治療的幾點啟示,開顱術前預防性應用尼莫地平注射液優(yōu)于從術中開始應用，可顯著減輕術后神經功能的損傷痙攣在手術中的發(fā)生不可忽視治療痙攣早期阻斷鈣離子內流是治療的關鍵國際研究對尼莫地平注射液的使用劑量達到足量要求,尼莫地平注射液術前、術中、術后應用

13、提供全程保護,Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98.,意大利卒中防治指南,推薦應用口服或靜脈尼莫地平治療SAH后的腦血管痙攣,Gensini GF, Zaninelli A, Bignamini AA, et al. Italian Guidelines for stroke Prevention and Management. 2005, March.,熱點問題,關于腦血管痙攣的病因 關于尼莫地平針劑的使

14、用 關于藥物治療的療程關于藥物防治的安全性 關于3H治療的爭議,3,關于藥物劑量的中外差異,如何界定藥物的規(guī)范化劑量？,OR,全盤西化,適當改良,尼莫地平防治腦血管痙攣的劑量,,理論上應用的劑量？實際能接受的劑量？,發(fā)揮抗痙攣作用的劑量是多少？(藥品說明書)國際抗痙攣研究中應用的劑量是多少？國人能接受的劑量？如何調整？,說明書中的使用劑量,體重低于70Kg或血壓不穩(wěn)的病人：起始劑量0.5mg/h；如耐受性良好，血

15、壓無明顯下降時，2小時后劑量可增至1mg/h（2.4瓶）；體重大于70Kg的病人：起始劑量1mg/h，2小時后如無不適可增至2mg/h（4.8瓶）。,每日24-48mg 持續(xù)靜脈滴注,摘自尼膜同注射液說明書,說明書中的使用劑量,片劑的抗痙攣劑量為：每次60mg（2片），每4小時1次,日劑量：360mg,摘自尼膜同片劑說明書,為何要持續(xù)靜脈滴注？,尼莫地平半衰期很短，為1.1-1.7小時，進入體內后快速消除，靜脈使用時需要持續(xù)滴注以維

16、持有效的血藥濃度,持續(xù)靜脈滴注,血藥濃度,為何要足量滴注？,尼莫地平對鈣通道的阻滯作用呈劑量依賴性，足量使用才能充分發(fā)揮抗痙攣療效,片劑日劑量360mg × 生物利用度15.9% ≈ 50mg/日（與推薦的注射液劑量24-48mg/日相符合）,國際抗痙攣研究中的劑量,國際抗痙攣研究均按說明書劑量應用,《Neurosurgery》,國際循證醫(yī)學權威機構Cochrane中心,熱點問題,關于腦血管痙攣的病因 關于尼莫地平針劑

17、的使用 關于藥物劑量的中外之別 關于藥物防治的安全性 關于3H治療的爭議,4,關于藥物治療的療程,CVS的發(fā)生具有一定的時程性,遲發(fā)性CVS多在SAH發(fā)生后3～5天出現，7～10天達高峰，2～3周后逐步緩解,2006年《Neurosurg Rev》綜述,Neurosurg Rev. 2006; 29 (3): 179-193.,“Duration of treatment with nimodipine originally

18、was 21 days”,默克診療手冊,“尼莫地平預防SAH后腦血管痙攣的療程為21天”,世界上最廣泛使用的醫(yī)學參考書,《Youmans Neurological Surgery》,全球權威的神經外科學大全《Youmans Neurological Surgery》最新第5版中明確指出:,尼莫地平用于防治SAH后腦血管痙攣的療程為21天,熱點問題,關于腦血管痙攣的病因 關于尼莫地平針劑的使用 關于藥物劑量的中外之別 關于藥物治療

19、的療程 關于3H治療的爭議,5,關于藥物防治的安全性,藥物安全性是臨床關注的重點問題之一,以臨床常用的抗痙攣藥物尼莫地平為例，其作用機制主要通過阻斷鈣離子通道而擴張血管，從而發(fā)揮抗痙攣作用,低血壓？再出血？腦水腫？,顧慮哪些問題？,對血壓的影響,P.V. Gueugnlsud. Nimodipine. 1991 Springer. Verlag,心率 次/分,尼莫地平注射液(24-48mg/天）對正常血壓患者的外周血壓及心率影

20、響很小,臨床應用：逐漸增量 監(jiān)測血壓,在靜脈使用尼莫地平注射液時，應通過逐漸增量并監(jiān)測血壓， 來盡量減少血壓明顯下降的不良反應,對再出血的影響,Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277,臨床多年以來的顧慮：擴血管藥物尼莫地平會增加再出血的風險嗎？,尼膜同選擇性擴張痙攣的血管，故會降低血管內壓力，從而減小血管跨壁壓梯度，會減少出血尼膜同只能阻斷功能良好的

21、血管平滑肌細胞鈣超載，故不會擴張血管出血口的平滑肌細胞，因此不增加出血口口徑,機制推理是否能被臨床循證所證實？,再出血的風險會增加嗎？,Cochrane循證醫(yī)學中心最新分析（2007年7月）,如何從機制上解釋不增加顱內壓的原因？,,,減輕神經細胞內鈣超載，減輕腦水腫等繼發(fā)性病理改變,拮抗腦血管痙攣，改善灌注不足的血流量,尼莫地平阻斷鈣超載,,顱內壓會增加嗎？,熱點問題,關于腦血管痙攣的病因 關于尼莫地平針劑的使用 關于藥物劑量

22、的中外之別 關于藥物治療的療程 關于藥物防治的安全性,6,關于3H治療的爭議,3H療法,升血壓 （Hypertension） 擴血容量（Hypervolemia） 血液稀釋（Hemodilution）,循證醫(yī)學的證據？具體監(jiān)測指標？禁忌癥？,2004 Cochrane系統(tǒng)性綜述對擴容治療aSAH的評價,主要結果：相關的隨機、盲法、對照臨床試驗和樣本量很少擴容治療既不能改善改善預后，也不能降低繼發(fā)性

23、缺血的風險擴容治療有增加并發(fā)癥風險的趨勢結論：,Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483,目前尚無足夠證據支持對aSAH患者使用擴容治療,2004 Cochrane系統(tǒng)性綜述對擴容治療aSAH的評價,Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483,擴容治療不能改善預后,2004 Cochrane系統(tǒng)性綜

24、述對擴容治療aSAH的評價,Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483,擴容治療可能增加并發(fā)癥的風險,升壓療法,理論依據： SAH和血管痙攣可伴發(fā)不同程度的血管自身調節(jié)功能的喪失。當自身調節(jié)機制下降或喪失時，血壓的提升可以提高（至少在腦的損傷區(qū)）CBF，從而改善神經功能損害。,Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193.,升壓藥物升壓幅

25、度,方法： － 對動脈瘤比較安全的患者：不治療高血壓，但也不誘發(fā)升高血壓 － 遲發(fā)性缺血或高度危險性血管痙攣（如TCD速率快速提升、平均速率高、CTA上確實發(fā)現血管痙攣）患者：提高血壓。推薦是MAP較術前升高20mmHg。,血液稀釋療法,理論依據：血液稀釋可增加CBF推薦：紅細胞壓積(HCT)維持在30％以上是基于動物試驗,Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193.,并發(fā)癥的問題,沒有夾閉或

26、栓塞動脈瘤的再出血梗塞后出血心肌缺血或心衰肺水腫中心靜脈導管并發(fā)癥高血壓腦病……,發(fā)生率：24%,Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193.,有心血管系統(tǒng)疾病的患者慎用或禁用,蘇黎世大學NCU的CVS治療流程,蘇黎世大學NCU的CVS治療流程（續(xù)）,3H治療（CVS的二線治療選擇）,CVS癥狀體征無改善/惡化減弱3H治療加強血管內治療,血管造影確認CVS,血管內治療（球囊成型術、罌粟堿i.a.