神經(jīng)精神性狼瘡（wp-sle）

1、神經(jīng)精神性狼瘡（NP-SLE）北京協(xié)和醫(yī)院 張奉春,一．概述,1．簡述,輕——重 疲乏、注意力不集中、癲癇、休克、 昏迷局限性、全身診斷困難與其他疾病的類似表現(xiàn)鑒別、藥物的作用,2．歷史,Hebra和Kaposi（1875） 第一個描述SLE的終末期 出現(xiàn)昏迷Osler（1

2、895） 精神癥狀Baum（1904） 失語癥，輕偏癱Daly（1945） NP-SLE伴有CSF的異常和 病理血管炎,Dobois（1953）總結(jié)62例NP-SLELewis（1954） 首先利用腦電圖和心理調(diào)查測試

3、 NP-SLE1950~1970 幾百篇文章描述了各種NP-SLE的表現(xiàn)1970~1990 APL、抗核糖體P抗體（r-RNP）、 抗神經(jīng)原細胞抗體、抗淋巴細胞抗體,二．臨床表現(xiàn),1．發(fā)生率,NP-SLE：24%~51% PUMCH： 14%兒童： 33%（353 例

4、） >75歲： 6%~19%兩種趨勢：升高、降低,2．主要表現(xiàn),認知功能障礙頭痛癲癇昏迷、嗜睡交替無菌性腦膜炎腦出血、梗塞、栓塞,輕癱、脊髓病變 周圍神經(jīng)病變 運動功能障礙 行為異常 視神經(jīng)炎 假性腦瘤,PUMCH：72 例 NP-SLE,行為異常 20例（28%） 嗜睡、昏迷（意識障礙） 19例（26%） 癲

5、癇 17例（24%） 無菌性腦炎 9例（13%） 腦血栓 4例（ 6%） 腦出血 2例（ 3%） 脊髓受累（高位截癱

6、） 1例（ 1%）張奉春 北京醫(yī)學，1994；16：277~280,78/349 22.3% 男 : 女 1 : 7780% 發(fā)生在 SLE 的第 1 年NP-SLE : SLEDAI 16.5 ? 4.5 癲癇 53.4% 精神癥狀 14.8%

7、急性意識模糊 9.1% 神志異常 6.8% 脊髓病變 6.8% 神經(jīng)病變 5.7% 多發(fā)腦梗塞 2.3% 無菌性腦炎 1.1%與無 NP-SLE 比： 年齡、病程無區(qū)別 S

8、LEDAI 16.5 ? 6.2 : 9.0 ? 4.2 P < 0.01 入院時間 1.5 ? 1.1 vs 1.1 ? 1.1 P < 0.01 皮膚血管炎多 P < 0.01

9、 嚴重因子 關(guān)節(jié)炎少 P = 0.01 保護因子對大劑量激素反應好，50% 橫斷脊髓炎預后差。Ann Rheu Dis 2002 VOL 61 (sup) 96,3．主要表現(xiàn)分析,器質(zhì)性腦病綜合征（OBS）3%~30% 急性 OBS SLE活動 慢性 OBS SLE非活動 腦組織受損：小血

10、栓、血管炎,輕中度非特異的癥狀 較大比例- 表現(xiàn)注意力不集中、輕度思維混亂、抑郁精力 下降、頭痛- NS檢查：無特異發(fā)現(xiàn)- 原因：主要免疫循環(huán)復合物、抗體、細胞因子 ANA、抗DNA高滴度、高IgG血癥 IL-1、 IL-2、IL-α受體異常,認知功能障礙- 表現(xiàn)：思維困難、表達不清、記憶下降、操作 困難、SLE活動或相對穩(wěn)定。

11、- 檢查：交流 抗ds-DNA、淋巴細胞毒抗體 CSF、IgG型ANA 無局限性CNS表現(xiàn),假性腦瘤和腦積水- 表現(xiàn)：頭痛，無局灶體征，視N水腫 CSF生化，免疫學檢查正常- 原因：良性顱內(nèi)高壓 ACL、LA增高,頭痛：最常見16%（兒童）21%~39.4

12、% 1975年（Atkinson和Appenzeller）稱其 為SLE頭痛綜合征- 檢查：一般SLE活動 無NS定位體征 CSF異常 與高血壓、NSAID、糖皮質(zhì)激素、感染無關(guān) 糖皮質(zhì)激素治療有效- 原因：血管炎、小梗塞 ACL、

13、LA增高,癲癇1950~1963 13.8% 多死于入院后48~72小時1950前 25% PUMC（80~90）17/506 3.4%腦電圖：彌漫性功能障礙,腦血管病變- 癥狀性 表現(xiàn)：發(fā)熱、頭痛、思維混亂 癲癇（幾小時~幾天） 精神癥狀、腦脊髓炎 不治 → 昏迷 →

14、死亡,檢查：SLE活動 CSF： 壓力↑、蛋白↑、細胞↑、IgG↑ 80%有抗神經(jīng)原抗體 影像學：早期CT、MRI正常 晚期、溝回改變、軟化灶 PET：彌漫增殖 病理： 腦血管炎性改變,- 閉塞性（血栓、梗塞） 10/234，4.3%（1989年）

15、4/506， 0.8%（1994年，中國） 表現(xiàn)：局灶體征、頭痛、意識認知障礙 檢查：早期SLE活動 晚期SLE穩(wěn)定 APL：40%~55% 抗神經(jīng)原抗體 影像學：CT、MRI,- 出血 5/234，2.1%（1989年） 2/506，0.4%（1994年，中國） 相關(guān)因素：A

16、PL（+） TTP 25/50出血，10/50血栓 ITP 凝血酶原↓,三．病理,腦血管炎是病變的基礎(chǔ),腦血管病變 血管透明變 54% 血管周圍炎 28%（無感染） 血管內(nèi)皮增生 21%（無感染） 血栓 血管炎 7%,

17、梗塞 小梗塞、大梗塞,出血 蛛網(wǎng)膜下腔出血 微小出血灶 硬膜下出血 大腦出血,感染 腦膜炎 血管周圍炎（伴感染） 膿毒血癥出血 局灶性腦炎 血管炎（伴感染）,四．實驗室檢查,抗神經(jīng)原抗體 80% CNS-SLE IgG（+） 5% SLE CSF：（+）,PUMC 的資料（Ant

18、i-N）,ELISA法：抗原 SK-N-SH 成神經(jīng)瘤細胞中華風濕病學雜志，2001；5：223~226中華內(nèi)科雜志，1990；29：161~164,CSF的檢測,表 細胞-ELISA方法對腦脊液anti-N的檢測結(jié)果（? ± s） 疾病類別 例數(shù) 抗體水平 陽性率

19、 （A相對） 例數(shù) % CNS-SLE 38 0.33 ±0.19 18 47.4 non-CNS-SLE 29 0.19 ±0.10

20、 3 10.3 其他CTD 12 0.12 ±0.07 0 0 其他疾病 59 0.10 ±0.07 2

21、3.4P0.05 其他CTD VS 其他疾病組CNS-SLE：敏感性 47.7%，特異性 89.7%,,,,,,血清的檢測,表 細胞-ELISA方法對血清anti-N的檢測結(jié)果（? ±s ） 疾病類別 例數(shù) 抗體水平 陽性率

22、 （A相對） 例數(shù) % CNS-SLE 28 0.59 ±0.36 17 60.7 non-CNS-SLE 22 0.44 ±0.25

23、 14 63.6 其他CTD 36 0.25 ±0.18 6 16.2 正常對照 37 0.18 ±0.06 1

24、2.7 P>0.05 1 vs 2 P<0.001 1+2 vs 3 vs 4 對SLE：敏感性 62.0%，特異性 91.8%,,,,,,CNS-SLE臨床表現(xiàn)與CSF anti-N的關(guān)系,表 CNS-SLE腦脊液中anti-N檢測情況（? ± s）臨床表現(xiàn) 例數(shù) 抗體水平

25、 陽性率 （A相對） 例數(shù) %彌漫性 28 0.34 ±0.19 15 53.6 * 精神癥狀

26、 11 0.42 ±0.25 8 72.7 癲大癇發(fā)作 5 0.26 ±0.16 2 40.0 * 意識障礙 4

27、 0.40 ±0.12 3 75.0 頭痛 8 0.26 ±0.09 2 25.0局灶性 10 0.

28、30 ±0.19 3 30.0* 間P>0.05* vs 其他表現(xiàn) P<0.05,,,,,,CNS治療前后CSF anti-N的變化,表 8例 CNS-SLE 治療前后腦脊液 anti-N 變化情況病例 神經(jīng)精神 腦脊液 anti-N 水平（A相對）

29、 癥狀 治療前 治療后 1 精神癥狀 0.60 0.14 2 精神癥狀

30、 0.41 0.18 3 精神癥狀 0.94 0.27 4 精神癥狀 0.37 0.17 5

31、 頭痛 0.33 0.29 6 意識障礙 0.46 0.30 7 癲癇

32、 0.46 0.21 8 腦血管疾病 0.21 0.18 P<0.05,,,,,血清與CSF中anti-N比較（共39例）,CSF 血清 CNS-SLE13

33、 + + 1114 - + 512 - - 0,抗淋巴細胞抗體 與抗神經(jīng)原抗體有交叉,抗

34、r-RNP抗體 12%~28% SLE（+） CSF：（-）,APL 28%~55% CNS-SLE 20% SLE PUMCH 30% SLE 53% CNS-SLE,CSF 國外（250）

35、 PUMCH（58） 蛋白↑ 22%~50% 67% 細胞數(shù)↑ 6%~34% 16% * 糖↓ 3%~4% （罕見） （-） 氯

36、 （-） （-） 壓力 26% *與死亡率有關(guān),表 151例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的系統(tǒng)性紅斑狼瘡 患者的臨床表現(xiàn)與腦脊液變化的關(guān)系,癥狀 檢查

37、 異常 腦脊液 例數(shù) 例數(shù) 壓力? 蛋白? 白細胞? 糖?精神癥狀 36 29 8 23

38、 6 2意識障礙 24 24 14 15 8 0癲癇 28 23 9 20

39、 6 0無菌性腦膜炎 30 30 22 27 14 2腦血栓 14 14 6 13 6

40、 1腦出血 7 7 4 5 4 0截癱 12 11 6 10

41、 7 1合計 151 138 69 113 51 6,,,,,,影像學,表 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的頭顱CT及核磁共振表現(xiàn)癥狀 CT（53例）

42、 核磁共振（43例） 例數(shù) 異常 表現(xiàn) 例數(shù) 異常 表現(xiàn)精神 8 6 側(cè)腦室低密度區(qū)、腦溝裂增

43、 8 5 白質(zhì)脫髓鞘、點狀出血癥狀 寬、第四腦室前角脫髓鞘意識 5 2 腦萎縮 4 4 腦水腫、變性改變障礙 11 10

44、 多發(fā)低密度區(qū)、腦溝裂增寬、 12 7 多發(fā)性梗死癲癇 腦萎縮、球形病變 無菌性 6 2 腦溝裂增寬 6 6 多發(fā)性梗死、中腦導水腦膜炎

45、 管梗死腦血栓 12 12 腦栓塞灶伴或不伴脫髓鞘病變 4 4 第四腦室梗死、皮質(zhì)軟

46、 化腦出血 3 3 出血 4 4 出血截癱 8 6 多發(fā)梗死灶、腦室擴張

47、 6 5 腦積水、腦點狀出血、 腦萎縮、脫髓鞘病變合計 53 41

48、 43 35,,,,,,,例數(shù) 40 認知障礙 MRI 年齡 12 ~ 62 x 34.2 病程 6 ~ 144（月）

49、 x 60 SLEDAI x 12% T1 小的皮層、皮層下低密度損傷 提示血小管炎

50、 T2 高密度損傷 12.5% 腦室擴大，與疾病嚴重程度、認知障礙、年齡、病 程、用藥無關(guān)Ann Rheu Dis 2002 VOL 61

51、(sup) 96,,,,,,五.分類,1979年 Kassan & Lockshin 提出對CNS-SLE分類 Arthitis & Rheum 1979; 22:1382-13851990年 Singer J, et al. NP-SLE診斷標準會議 J Rheumatol 1990;17:1397-1402.,1999年ACRNPSLE的分類,CNS 無菌性腦膜炎

52、 腦血管病 脫髓鞘綜合征 頭痛（偏頭痛、良 性顱壓高） 運動障礙（舞蹈?。┘〔?癲癇 急性意識障礙 抑郁癥 認知功能障礙 情感障礙 精神異常,Arthritis & Rheum 1999; 599-608,周圍神經(jīng) 格林-巴

53、例綜合癥 自律障礙 單神經(jīng)病變（單支/多支） 重癥肌無力 顱神經(jīng)病變 Plexopathy 多神經(jīng)病變,六．診斷治療,腦血管炎 發(fā)生率 實驗室變化 治療 10% CSF：細胞數(shù)↑ 大劑量靜脈激素

54、 蛋白↑，Ig↑ 免疫抑制劑 血清：高滴度抗DNA 抗神經(jīng)原抗體 低補體C3、C4,腦血栓 率 主要變

55、化 治療 10%~20% APS、CT、MRI 異常灶 血小板拮抗劑 血小板下降 抗凝血

56、 激素+免疫抑制劑,出血 率 主要變化 治療 2% APS、凝血功能下降 激素 血小板下降

57、 代替因子 輸血,狼瘡頭痛 率 表現(xiàn) 治療 15% APS、Ray

58、naud 激素 偏頭痛的治療

59、 血小板拮抗劑,認知障礙 率 表現(xiàn) 治療 50% 抗r-RNP、抗DNA 激素、抗瘧藥 CSF：抗神經(jīng)原抗體 免疫抑制劑

60、 低補體,器質(zhì)性腦病綜合征 率 表現(xiàn) 治療 10% 神經(jīng)精神檢查異常 精神情感支持 CT、MRI腦皮質(zhì)萎縮 去除藥物和其他CNS的疾病

61、 激素、免疫抑制劑,治療,大劑量甲基強的松龍沖擊免疫抑制劑的使用MTX+DM鞘內(nèi)注射Ann Rew Immunopathal, 1994; 16: 313~321中華風濕病學雜志，1999；3：27~29中華風濕病學雜志，2001；5：220~222,表 10例CNS-SLE MTX 加DXM鞘內(nèi)注射治療的情況,鞘內(nèi)注射

62、 鞘內(nèi)注射后腦病緩解時間病例 MTX DXM 次數(shù) 間隔時間 h (mg) (mg) 天/次 1 20 20 2

63、 8 48 2 10 10 2 12 48 3 10 10 1 -

64、 24 4 10 10 1 - 12 5 10 10 2 7 第二次后72

65、 6 10 10 2 7 48 7 10 10 3 7 12 8 1

66、0 10 3 7 12 9 10 10 3 7 48 10 10 10

67、 5 7 第五次后完全緩解,,,,,表 10例CNS-SLE的體征、CNS及影像學檢查結(jié)果,腦 膜 四 肢 腦脊液檢查1） 病例 刺激征 病理征 壓 力 蛋 白

68、 頭顱CT或MRI (Kpa) (g/L) 1 + + 右下肢 2.45 1.32 左側(cè)腦室旁缺血灶 2

69、 + + 雙下肢 2.75 1.99 多發(fā)腔隙性腦梗死 3 + - 2.05 1.30 4 -

70、 - - - 5 - - 2.15 2.19 6 - + 雙下肢

71、 - - 7 - - - 0.53 8 - - 1.91 0.85

72、9 - - - 1.41 雙基底節(jié)區(qū)梗死 10 - + 雙下肢 - - 雙腦室前角梗死