肝膽生化生化

1、第 十 七 章 肝的生物化學,Biochemistry in Liver,生物化學教研室,概 述,肝細胞結(jié)構(gòu)與功能的異質(zhì)性(heterogeneity),原因,不同部位的肝細胞獲得的氧和營養(yǎng)物質(zhì)具有差異。,I 帶 (門管周帶 periportal zone)III 帶 (小葉中心帶 centrolobular zone)II 帶 (介于I帶與III帶之間),＊以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細胞分為三條帶：,第 一 節(jié)肝

2、在物質(zhì)代謝中的作用,Function of Liver in Material Metabolism,一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。,糖異生、 肝糖原的合成與分解、糖酵解途徑,回顧：肝內(nèi)進行那些糖代謝途徑？,不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？,飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹狀態(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主

3、※脂肪動員↑→酮體合成↑ →節(jié)省葡萄糖,二、肝在脂類代謝中的作用,回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)、脂蛋白的降解 (LDL),作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。,肝在脂類代謝各過程中的作用,消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇 、

4、磷脂 分解脂肪酸的β氧化、 膽固醇的降解與排泄、LDL 的降解運輸合成與分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT,三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝,在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。,四、肝在維生素代謝中的作用,脂溶性維生素的吸收維生素的儲存是Vit

5、A、E、K和B12的主要儲存場所維生素的運輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit D結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3水溶性維生素→輔酶的組成成分,五、肝在激素代謝中的作用,激素的滅活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。,* 主要方式：生物轉(zhuǎn)化,第 二 節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用,Biotransformation Funct

6、ion of Liver,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 。＊生物轉(zhuǎn)化的對象,非營養(yǎng)物質(zhì),＊生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。,＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官，其次是腎另外在肺胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能

7、 。,※ 肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用,二、生物轉(zhuǎn)化反應的主要類型,概 述第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結(jié)合反應,* 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。,* 物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應，才最終排出。,（一）氧化反應——最多見的生物轉(zhuǎn)化反應,1. 微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。 存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

8、 組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素 P450還原酶 催化的基本反應RH+O2+NADPH+H+ ? ROH+NADP++H2O,※基本特點能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。,,產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：,,,苯胺,對氨基苯酚,多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程,2. 線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶( monoamine oxidase, MA

9、O),存在部位：線粒體內(nèi),催化的反應催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛,3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系,存在部位：胞液中,催化的反應醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸。,（二）還原反應＊硝基還原酶類 (nitroreductase)＊偶氮還原酶類 (azoreductase)還原產(chǎn)物：相應胺類,（三）水解

10、反應＊多種水解酶類,結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應,結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團,（四）結(jié)合反應,1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應——最多見的結(jié)合反應,* 葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),* 催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),舉例：,苯酚,+ UDP,苯β葡糖醛酸苷,

11、雌酮,2. 硫酸結(jié)合反應,* 硫酸供體3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS),* 催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ),舉例,+PAP,雌酮硫酸酯,3. 酰基化反應,4. 谷胱甘肽結(jié)合反應,異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A,環(huán)氧萘 谷胱甘肽

12、 S-二氫萘醇谷胱甘肽,6. 甲基化反應,5. 甘氨酸結(jié)合反應,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),影響因素：年齡、性別、疾病、誘導物、抑制物等意義：指導用藥,三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素,第 三 節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝,Metabolism of Bile and Bile Aci

13、ds,＊主要有機成分膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類等,一、膽汁,膽汁酸(bile acids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。,（一）膽汁酸的分類 按結(jié)構(gòu)分,二、膽汁酸的代謝,,游離膽汁酸,例：膽酸,,,結(jié)合膽汁酸,初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結(jié)合型膽汁酸。,次級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁

14、酸 7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。,膽酸,脫氧膽酸,初級膽汁酸,次級膽汁酸,鵝脫氧膽酸,石膽酸,次級膽汁酸,初級膽汁酸,,（二）膽汁酸的代謝,1. 初級膽汁酸的生成﹡部位：肝細胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇,※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶,膽固醇(27C),7α-羥化膽固醇,初級膽汁酸(24C),,結(jié)合型初級膽汁酸,過程,2. 次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán),﹡部位：小

15、腸下段和大腸﹡過程,初級膽汁酸,次級膽汁酸,膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)概念,膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。,膽汁酸腸肝循環(huán)的過程,膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。,（三）膽汁酸的功能,1.促進脂類的消化與吸收立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面,2.抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值 ?

16、10︰1,疏水側(cè),親水側(cè),甘氨膽酸的立體構(gòu)型,第 四 節(jié) 膽色素的代謝與黃疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。,膽色素的概念,＊膽紅素(bilirubin)來源體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。,※約80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解

17、。,一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運,＊生成過程,部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中,過程,,氨基酸,,膽紅素,膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用,膽紅素的生成過程,,,,,目 錄,＊膽紅素的轉(zhuǎn)運,意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。,競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,運輸形式膽紅素－清蛋白復合體,二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變,＊攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝

18、細胞,＊轉(zhuǎn)運,＊轉(zhuǎn)化,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應：結(jié)合反應（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素,葡糖醛酸膽紅素的生成,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),＊排泄,結(jié)合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。,三、膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán),結(jié)合膽紅素,膽素原,膽素,＊過程,﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，

19、d -尿膽素原,﹡膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素,游離膽紅素,＊膽素原的腸肝循環(huán),膽素原腸肝循環(huán)的概念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)。,膽素原腸肝循環(huán)的過程,四、血清膽紅素與黃疸,＊正常血清膽紅素濃度1～16?mol/l (0.1 ～1mg/dl)4/5為游離膽紅