一期臨床試驗設(shè)計方案

1、2024/2/9,1,藥物臨床研究分類 臨床試驗 生物等效性試驗,藥物臨床研究要求? 注冊分類1、2的新藥：臨床試驗? 注冊分類3、4的新藥：人體藥代動力學(xué)研究 + 隨機對照臨床試驗（至少100對）? 注冊分類5的新藥： 口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(18~24例) 其他非口服固體制劑：臨床試驗（至少100對） 速釋、緩釋、控釋制劑：單次、多次給藥的藥代

2、動力學(xué)+ 臨床試驗（至少100對）?注冊分類6的藥品： 口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(18~24例) 其他非口服固體制劑：可免臨床研究,,,2024/2/9,2,臨床試驗分期,I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段 耐受性程度、藥代動力學(xué) II期：治療作用初步評價階段 隨機盲法對照，評價安全性、有效性 III期：治療作用確證階段 在較大范圍內(nèi)考察療效、安全性

3、，評價利益與風(fēng)險關(guān)系 IV期： 新藥上市后申請人自主應(yīng)用研究階段 廣泛條件下考察療效、ADR，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等,2024/2/9,3,I期臨床試驗,初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段，新藥人體試驗的起始期 研究內(nèi)容：(1)耐受性試驗 是安全性，不是有效性! (2)藥代動力學(xué)研究 研究目的：(1)人體對藥物的耐受程度 (2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分

4、布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。,2024/2/9,4,臨床試驗前的研究資料,臨床前動物實驗已證明安全性、有效性 報請省、國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗 I、II、III期臨床試驗的批準(zhǔn)件常一同下達(dá)，但不可同時開始，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行I期在先的原則,2024/2/9,5,,一、耐受性試驗,2024/2/9,6,試 驗 程 序,國家SFDA批件臨床研究方案設(shè)計，記錄表編制，SOP制定倫理委員會審

5、定臨床研究方案、知情同意書研究人員培訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書單次耐受性試驗 累積性耐受性試驗數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析總結(jié)報告,2024/2/9,7,入 選 標(biāo) 準(zhǔn),健康志愿者（必要時為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細(xì)胞毒藥物）年齡在 18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重：標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為24~27；

6、 同一批試驗受試者體重應(yīng)相近 標(biāo)準(zhǔn)體重(kg) = 0.7 ? (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，標(biāo)準(zhǔn)體重為70.0kg，入選范圍為63.0~77.0kg 體重指數(shù)(BMI) = 體重kg/(身高m)2血液生化檢驗，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標(biāo)：均在正常范圍,2024/2/9,8,排 除 標(biāo) 準(zhǔn),妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）

7、有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾病（如ED患者參加西地那非類藥物試驗）研究者認(rèn)為不能入組的其他受試者,2024/2/9,9,退 出 標(biāo) 準(zhǔn),受試者依從性差，不能按時按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，主動提出退出者失訪,2024/2/9,10,剔 除 標(biāo) 準(zhǔn)

8、,不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者未藥用者無任何記錄者,2024/2/9,11,單次給藥耐受性試驗設(shè)計,總數(shù) 20-40 人，每人只用1個劑量預(yù)先確定起始劑量、最大耐受量(MTD)在起始劑量 ~ 最大耐受量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6~8個劑量組每個劑量組人數(shù) 低劑量：2?3人/組；接近治療量：6?8人/組給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑起始劑量應(yīng)用后如無ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量?高劑量)，以找出MTD

9、第一個劑量組試驗完畢后，方可進(jìn)行下一個劑量組試驗,2024/2/9,12,確定最大耐受量–試驗終止,在某劑量組試驗中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前的較低劑量為最大耐受量 ? 試驗終止出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8 ）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)達(dá)到預(yù)先設(shè)定的最大耐受量仍無毒副反應(yīng)時，不再增加劑量 ? 試驗終止,2024/2/9,13,單次給藥試驗起始劑

10、量的估計,有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻(xiàn)）：取其起始劑量的1/2有同類藥臨床耐受性試驗參考：取其起始劑量的1/4同類藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量無參考時：根據(jù)臨床前動物試驗結(jié)果，推算起始劑量,2024/2/9,14,由臨床前資料估算單次給藥起始劑量,Blachwell法 敏感動物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60改良Bla

11、chwell法 (考慮安全性) 兩種動物急毒試驗 LD50的1/600 及兩種動物長毒的有毒量的 1/60 以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性) 最敏感動物最小有效量的 1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥) 小鼠急毒 LD10的1/100

12、 或大動物最低毒性劑量的 1/40-1/30,2024/2/9,15,起始劑量估算,例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗結(jié)果 小鼠 急毒 LD50＝3000 mg/kg LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg 大鼠 急毒LD50＝1000mg/kg

13、 最小有效量MED＝100 mg/kg 長毒最低有毒量＝360 mg/kg 家犬 長毒最低有毒量＝180 mg/kg 長毒最大耐受量＝ 60 mg/kg 同類藥物，人體治療量＝10mg/kg ＝ 600 mg,2024/2/9,16,,起始劑量估算（mg/kg）mg/kg　 Blachwell

14、 Dollery Fibonacci 　 LD50 長毒有毒量 最小有效量 最低有毒量小鼠 3000/600=5.0 　 200/100=2.0 1900/100=19大鼠

15、 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人體

16、 10/10=1.0取最小值 1.7 　 1.0-2.0 4.5-19 起始劑量以Blachwell法定為 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取100mg/人)

17、 注意：安全范圍很大的藥物可取最大值,,,,,,,,,,,,,2024/2/9,17,單次給藥最大劑量的估計,同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：單次最大劑量動物長毒試驗：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的 1/10動物長毒試驗：最大耐受量的 1/5~1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性,2024/2/9,18,,最大劑量估算(mg/kg) mg/kg 長毒最低中毒量 長毒最大耐受量

18、 臨床有效量 1/10 1/5~1/2家 犬 180/10＝18 60/5＝12人 體 10取最大值 18 12

19、 10 最大劑量定為18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可,,,,,,,,,2024/2/9,19,單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗）(1) 費氏遞增法(改良 Fibonacci 法): 開始遞增快，以后按+1/3遞增： +100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按 +1/3

20、遞增)(2)定比遞增法： +1/1危險，+1/3太慢，+1/2也少用,I 期臨床試驗的劑量遞增方案試驗次數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 費氏遞增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38

21、 50+1/1 遞增 1 2 4 8 16 32 64 128+1/2 遞增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 遞增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18

22、 24,,,,,2024/2/9,20,試驗安排(爬坡試驗),起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200遞增返回法 2人 2人 2人

23、 2人 2人 2人 / 第一輪 (輕1人) 第二輪 / / 4人 4人 4人 1人 (輕1人 重1人) 固定例數(shù)法

24、 2 4 6 6 6 6 *遞增返回法：第一輪 900 mg有一人重度反應(yīng)，故不做1200 mg； 用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng)，故第二輪用 330、500、 670 mg

25、組，各加做 4 人；本次試驗共 25人。 *固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進(jìn)行速度快，常用,,,2024/2/9,21,本例單次用藥各組遞增劑量示意圖,2024/2/9,22,本例單次用藥各組遞增比例示意圖,2024/2/9,23,,,,,,,,,,,,,,2024/2/9,24,多次給藥試驗設(shè)計,預(yù)做2個劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一

26、個劑量進(jìn)行另一組試驗如試驗中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個劑量進(jìn)行另一組試驗每天單次，體積過大可多次用藥用藥時間：原則同預(yù)期療程；健康志愿者5-10天，4-6周,2024/2/9,25,續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗確定),組別 第1組 第2組(備選) 第2組(備選)劑量/日 500 mg 670 mg

27、 330 mg劑量說明 選次大耐受量 最大耐受量 治療量范圍人 數(shù) 6-8人 6-8人 6-8人用藥次數(shù) 每日1次 每日1次 每日1次用藥時間7天 7天

28、 7天備 注 第1組無ADR 第1組有ADR 時選用 時選用,,,,,,,,,,,,2024/2/9,26,耐受性試驗急性試驗

29、：常用；單次給藥后觀察24～48h(有不良反應(yīng)觀察至消失) 亞急性試驗：根據(jù)需要觀察多日,觀 察 指 標(biāo) 主觀指標(biāo)：受試者描述用藥前后的癥狀 客觀指標(biāo)：試驗前后的體征、檢驗檢查 重要生命體征：不同時間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等 三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗，乙肝全項、胸透、B超(肝、膽、脾、胰),2024/2/9,27,耐受反應(yīng)觀察表,不適主訴

30、 □無 □有用藥局部反應(yīng) □無 □有皮疹 □無 □有瘙癢 □無 □有鞏膜黃染 □無 □有皮下出血

31、 □無 □有 鼻衄 □無 □有鼻塞 □無 □有牙齦出血 □無 □有頭暈 □無 □有心悸

32、 □無 □有胸悶 □無 □有失眠 □無 □有…….（如填寫“有”，則需要再記錄至不良事件表）,2024/2/9,28,嚴(yán)重不良事件記錄,臨床研究批準(zhǔn)號 醫(yī)療機構(gòu)及專業(yè)名稱 報告單位名稱 報告時間

33、 藥物名稱、類別、劑型 臨床研究類別病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷SAE情況：□導(dǎo)致住院 □延長住院時間 □傷殘 □功能障礙 □導(dǎo)致先天畸形 □危及生命或死亡 □其它發(fā)生時間： 年 月 日嚴(yán)重程度：□輕度 □中度 □重度試

34、驗藥物：□繼續(xù)用藥 □減小劑量 □藥物暫停后又恢復(fù) □停用藥物 SAE轉(zhuǎn)歸 ： □癥狀消失(后遺癥 □有 □無) □癥狀持續(xù) □死亡(死亡時間： 年 月 日) 與試驗藥物關(guān)系：□肯定有關(guān) □可能有關(guān) □可能無關(guān) □無關(guān) □無法判定 破盲情況：□未破盲

35、 □已破盲（破盲時間： 年 月 日） SAE報道情況：國內(nèi)：□有 □無 □不詳 國外：□有 □無 □不詳 發(fā)生及處理的詳細(xì)情況：,2024/2/9,29,,癥狀定量：評價受試者的自我感覺、副作用 1. 問卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales) - 根據(jù)測驗的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)計學(xué)處理(信度、效度及項目分析) - 量表結(jié)構(gòu)明確，包括

36、很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表(self-report inventory) ? 是非式：對問題回答“是”或“否” ? 二擇一式：對兩個內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一 ? 等級式：對某一問題分為不同等級作答,2024/2/9,30,,癥狀定量： 2. 目視模擬標(biāo)尺(visual analogue scale, VAS)：視覺模擬評分法- 試驗前向受試者說明填表目的、方法等- 事先將某種主

37、觀感覺分出等級(如0?3級，共4級)，由受試者自己選擇- 由受試者于用藥前、后的不同時間，在事先給定的帶有刻度的標(biāo)尺上劃一記號來表達(dá)某種感覺的程度,2024/2/9,31,,疼 痛 指 標(biāo) 疼 痛 分 級 無

38、 輕 中 重 跳痛 0 1 2 3 刺痛 0

39、1 2 3 感 刀割樣痛 0 1 2 3 銳痛 0 1 2 3

40、 痙攣牽扯痛 0 1 2 3 覺 絞痛 0 1 2 3 熱灼痛

41、 0 1 2 3 持續(xù)性固痛 0 1 2 3 性 脹痛 0 1

42、 2 3 觸痛 0 1 2 3 撕裂痛 0 1 2 3 情

43、 軟弱無力 0 1 2 3 緒 麻煩 0 1 2 3 性 害怕

44、 0 1 2 3 受罪、懲罰感 0 1 2 3 感覺評分： 情緒評分： 總 分：,,,,,

45、,,,,2024/2/9,32,,無痛 劇痛 ??????????????????????????????????????????????????????????????????????????

46、??????????????????????????? 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm時間(h) 0.0 × 0.5 × 1.0

47、 × 1.5 × 2.0 × 2.5 × 3.0

48、 × 3.5 × 4.0 × 4.5 × 5.0 ×   圖 目視模擬標(biāo)尺及疼痛程度記錄,,,,,,,,,,,,2024/2/9

49、,33,,統(tǒng)計分析 * 兩種方法均可使疼痛的程度量化 * 可計算相應(yīng)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差 * 計量資料的統(tǒng)計分析 - 對于疼痛，兩種方法可單用或合并使用 - 可反映疼痛性質(zhì)、程度及其與時間的關(guān)系，還可觀察心理因素的影響等，有一定的使用價值。 - 若要觀察其它指標(biāo)，可以此為參考重新設(shè)計項目，但應(yīng)注意客觀指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化。,2024/2/9,34,質(zhì)量控制（各種SOP）,I期病房內(nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障搶救藥品齊全人員資格

50、：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗師、藥師培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水血壓測定：臥位活動限定：輕微運動，不出汗為宜實驗室：質(zhì)控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時間、試驗后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄,2024/2/9,35,統(tǒng)計與分析,體重入組的隨機號統(tǒng)計受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計學(xué)和其他基線特征及安全性分析描述性統(tǒng)計分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)，正/異列表推斷性統(tǒng)計分析：僅供臨床專家考慮設(shè)計與定量

51、計算涉及：量效關(guān)系，LD10, ED50, PD-PK統(tǒng)計表達(dá)（圖、表），統(tǒng)計軟件完成統(tǒng)計后提交統(tǒng)計報告書,2024/2/9,36,不良反應(yīng)逐一分析詳表,名稱 劑 量嚴(yán)重 處理 出現(xiàn) 消失 最后 與藥物 備注 程度 時間 時間 結(jié)果 相關(guān)頭暈

52、670mg 輕未處理 03-5-6 03-5-6 恢復(fù) 可能有關(guān)　血壓 670mg 輕未處理 03-5-6　未恢復(fù) 可能無關(guān) 正常波下降 動范圍

53、 ……… … … … … … …,,,,,,,,,,,,,,2024/2/9,37,試 驗 總 結(jié),Ⅰ期臨床試驗的安全劑量推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生

54、不良反應(yīng)的劑量發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量不良反應(yīng)分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析,2024/2/9,38,注意事項,注意設(shè)計合理性、可操作性不宜從假想的II期試驗反推I期用藥量設(shè)置安慰劑組的價值有限僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考中藥注射液過敏反應(yīng)在極低劑量即可出現(xiàn)1/3至2/3的毒性反應(yīng)不能從動物試驗中反應(yīng)，動物試驗安全時人體試驗仍應(yīng)小心安全第一，一旦受試者致死，將

55、會對整個試驗研究過程徹底調(diào)查,2024/2/9,39,,二、藥代動力學(xué)試驗,2024/2/9,40,一、研究目的與要求,了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù) 按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測定用藥后12~72小時內(nèi)（視具體藥物而定）的血藥濃度，并計算藥物動力學(xué)參數(shù) 一般要求作單劑給藥的藥物動力學(xué)；有條件時可研究多次給藥后的藥物動力學(xué),2024/2/9,41,二、藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義

56、,人體藥物動力學(xué)研究，一般要求提供以下藥動學(xué)參數(shù)： Cmax：給藥后達(dá)到的最高血藥濃度 Tmax：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時間 t1/2：半衰期 Vd：表觀分布容積，表示藥物在體內(nèi)分布的廣窄程度，其數(shù)值并不代表真正的生理空間或身體容積 ke：消除速率常數(shù)，表示單位時間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分?jǐn)?shù) Cl：清除率，表示單位時間內(nèi)清除的藥量容積，其值與ke 及Vd有關(guān)(Cl= ke? Vd) AUC：藥物-時間曲線下面積，反映藥物的吸

57、收總量,2024/2/9,42,三、藥代動力學(xué)基本知識,動力學(xué)模型 藥物的體內(nèi)過程是隨時間不斷變化的動態(tài)過程。為了定量地分析這些動力學(xué)過程，必須采用適當(dāng)?shù)哪Ｐ鸵院喕瘡?fù)雜的生物系統(tǒng)，進(jìn)而用數(shù)學(xué)公式對其模型進(jìn)行描述。動力學(xué)模型的建立是把身體看作一個系統(tǒng)，內(nèi)部又分若干房室。房室的劃分與解剖或生理功能無關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為一個房室。在多數(shù)藥物動力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(open

58、systems)。,2024/2/9,43,(1) 開放性一室模型：最簡單的模型 給藥后藥物可立即均勻地分布在整個房室，并以一定速率從該室消除。 若將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血藥濃度的對數(shù)對時間作圖可得一條直線，即藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。 其藥-時曲線的計算式為： C = C0·e-ke t,Vd

59、= D/C0 ke = 斜率·(-2.303) t1/2 = 0.693 / ke Cl = Vd·ke,2024/2/9,44,,開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室 T:周邊室 lgC:血藥濃度的對數(shù) t:時間K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運到周邊室的一級速率常數(shù) K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運到中央室的一級速率常數(shù) K21 或

60、Ke：藥物由中央室消除的一級速率常數(shù),2024/2/9,45,,(2) 開放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，把機體視為由中央室和周邊室兩個房室組成。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況。 將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線： 初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相(主要反映藥物自中央室向

61、周邊室分布的過程) 血漿半衰期t1/2 α =0.693/α 分布平衡后，曲線進(jìn)入較慢衰落的β相或消除相(主要反映藥物從中央室的消除過程) 血漿半衰期t1/2 β =0.693/β t1/2 β代表總消除特征的半衰期，有重要的臨床意義。,2024/2/9,46,,,,開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央

62、室 T:周邊室 lgC:血藥濃度的對數(shù) t:時間K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運到周邊室的一級速率常數(shù) K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運到中央室的一級速率常數(shù) K21 或Ke：藥物由中央室消除的一級速率常數(shù),2024/2/9,47,四、藥代動力學(xué)研究的實施,1. 受試者選擇 19～40歲(同批年齡相差≯10歲) 男性女性兼有 8~12例 體重：標(biāo)準(zhǔn)體重±10% 健康受試者篩選：同前 簽署知情