臨床試驗(yàn)設(shè)計與方案撰寫教育

1、循證醫(yī)學(xué) evidence-based medicine, EBM,EBM RCT GCP,隨機(jī)對照試驗(yàn) randomized controlled trial, RCT,臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 Good Clinical Practice, GCP,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可靠性分級,證據(jù)分級,新九級,證據(jù)的類型、研究的設(shè)計、方案實(shí)施的嚴(yán)謹(jǐn)性和生物統(tǒng)計學(xué)的應(yīng)用,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的差異,醫(yī)學(xué)研究設(shè)計 臨床

2、試驗(yàn),內(nèi)容提要,臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律法規(guī)臨床試驗(yàn)的基本流程臨床試驗(yàn)的分期臨床試驗(yàn)的設(shè)計臨床試驗(yàn)的實(shí)施臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計分析臨床試驗(yàn)總結(jié)報告,1. 臨床試驗(yàn)的特點(diǎn),倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差,1.1 臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別,臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗(yàn)是為了探索某藥物是否安全、有效

3、，所以必須有一個共同遵循的試驗(yàn)方案，對所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。,2 臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī)(1),2.1 法律、法規(guī),中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 生物制品注冊分類及申報資料項(xiàng)目要求 藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)及申報資料要求,GLP (Good Laboratorial Pract

4、ice): 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GCP (Good Clinical Practice): 藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP (Good Manifactorial Practice): 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP (Good Agriculture Practice): 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP (Good Su

5、pply Practice): 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范,2.2 新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范,2.3 各類指導(dǎo)原則,生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則,2.4 主要技術(shù)參考,國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)人用藥品注冊技

6、術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use),3. 臨床試驗(yàn)的基本流程,4. 新藥的臨床試驗(yàn)分期,I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，

7、為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。,III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足

8、夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。,5. 臨床試驗(yàn)的設(shè)計,5.1 試驗(yàn)設(shè)計方案(Protocol)5.2 常用的試驗(yàn)設(shè)計方法5.3 樣本含量的要求5.4 對照組的設(shè)置,5.1 試驗(yàn)設(shè)計方案的基本格式,首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)

9、試驗(yàn)的場所試驗(yàn)總體設(shè)計適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度,臨床試驗(yàn)步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻(xiàn)等),入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例,目的：控制試驗(yàn)對象的同質(zhì)性。實(shí)例： 在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時，其III期臨

10、床試驗(yàn)的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。其試驗(yàn)方案中規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)為：,入組標(biāo)準(zhǔn),① 年齡18～65歲，性別不限；② 有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③ 有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項(xiàng)者： (a) 雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感 和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等) (b) 雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端客觀感覺減退(包括痛、觸

11、覺和/或振動覺) (c) 肢體遠(yuǎn)端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮 (d) 肌腱反射減退或消失。④ 電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢；⑤ 患者在知情同意書上簽字。,排除標(biāo)準(zhǔn),① 其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);② 亞臨床神經(jīng)病;③ 心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者;④ 其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤ 過敏體質(zhì)或

12、有過敏病史者;⑥ 正參加其他臨床研究的病例;⑦ 妊娠期婦女。,5.2 常用的試驗(yàn)設(shè)計方法,平行組設(shè)計(parallel group design) 交叉設(shè)計(cross-over design) 析因設(shè)計(factorial design) 成組序貫設(shè)計(group sequential design),5.3 樣本含量的要求,藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條 藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的

13、目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。 罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,Ⅰ期：試驗(yàn)組20~30例Ⅱ期：試驗(yàn)組100例Ⅲ期：試驗(yàn)組300例Ⅳ期：試驗(yàn)組2000例。生物利用度試驗(yàn)：19～25例；等效性試驗(yàn)：100對。,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,避孕藥Ⅰ期20～

14、30例Ⅱ期100對6個月經(jīng)周期的隨機(jī)對照試驗(yàn)；Ⅲ期1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗(yàn)；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。,5.4 臨床試驗(yàn)中對照組的設(shè)置,安慰劑對照(placebo control) 陽性藥物對照(active

15、 / positive control) 多劑量對照(dose-response control) 空白對照(no-treatment control) 外部對照(external / historical control),5.4.1 安慰劑對照(placebo control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望 效應(yīng)和偏倚； 2. 能夠

16、直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安 全性,從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)： 1. 倫理方面 2. 延誤病情,5.4.2 陽性藥物對照(Active control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 符合倫理性，易取得受試者知情同意; 2. 如果結(jié)果表明試驗(yàn)藥物優(yōu)于陽性對照藥物， 更能肯定

17、試驗(yàn)藥物的療效和安全性。缺點(diǎn)(disadvantage)： 需要做等效性檢驗(yàn)，故需較大的樣本。,5.4.3 劑量-反應(yīng)對照(Dose-response Control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗(yàn)容易實(shí)施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(diǎn)(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗(yàn)藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(

18、Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。,5.4.5 外部對照(external control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 所有的受試者都接受同一個試驗(yàn)藥物， 所以試驗(yàn)設(shè)計更趨簡單，易行。缺點(diǎn)(disadvantage)： 可比性差，不是隨機(jī)入組，也不是盲法觀察， 僅適用于極個別(特殊)情況。,5.4.6 加載試驗(yàn),試驗(yàn)組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組再用試驗(yàn)

19、藥，對照組再用對照藥。,6 臨床試驗(yàn)的實(shí)施,隨機(jī)化盲法多中心臨床試驗(yàn),6.1 隨機(jī)化：避免偏性的常用方法,隨機(jī)：機(jī)會均等。三方面的含義：抽樣的隨機(jī)：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機(jī)會相同，即總體中每個個體有相同的機(jī)會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機(jī)：每個研究對象被分配到不同處理組的機(jī)會相同。(均衡性)實(shí)驗(yàn)順序的隨機(jī)：每個研究對象先后接受處理的機(jī)會相同。(平衡實(shí)驗(yàn)順序的影響)分層隨機(jī)化(stratifie

20、d randomization),6.2 盲法：避免主觀性的有效措施,觀察者方：研究者 參與試驗(yàn)效應(yīng)評價的研究人員 數(shù)據(jù)管理人員 統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象 親屬或監(jiān)護(hù)人,6.2.1 設(shè)盲水平,雙盲(double blind)

21、 觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(single blind) 被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(yàn)(Open label)、非盲 不設(shè)盲,6.2.2 必須使用雙盲設(shè)計,當(dāng)一個臨床試驗(yàn)，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學(xué)，客觀地評價療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計。,6.2.3 雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持,病人入組 研究者對病人的觀察治療 登錄病例報告表 研究人員

22、對病人療效和安全性的評價 監(jiān)查員的檢查 數(shù)據(jù)的錄入計算機(jī)和管理 統(tǒng)計分析,6.2.4 破盲,任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking of blindness) 療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗(yàn)失敗。,6.2.5 緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件,為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)急信件。,6.2.6 安慰劑技術(shù),安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗(yàn)藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有

23、效成分。,6.2.7 膠囊技術(shù),如果試驗(yàn)藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。,6.2.8 雙盲雙模擬技術(shù),試驗(yàn)藥品陽性對照藥品,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗(yàn)藥安慰劑,6.3 多中心臨床試驗(yàn),多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

24、各中心同期開始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。 新藥的II，III，IV期臨床試驗(yàn)都是多中心試驗(yàn)。,6.3.1 多中心臨床試驗(yàn)的特點(diǎn),多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗(yàn)設(shè)計、試驗(yàn)的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗(yàn)規(guī)模大，病例樣本更具代表性。可以在較短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。,6.3.2 多中心試驗(yàn)中易發(fā)生的問題,1 統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各 2

25、 保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 3 數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理 4 中心間差異：中心數(shù)不宜過多 5 小樣本偏倚：各中心不能少與20對,6.3.3 多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求,試驗(yàn)方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗(yàn)開始時及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會議。各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。各中心臨床試驗(yàn)樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括

26、分發(fā)和儲藏。,6.3.3(續(xù)) 多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求,根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時終止其參加試驗(yàn)。加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，起草總結(jié)報告。,7 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理,基本要求完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計分析所要

27、求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)忠實(shí)于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計分析,7.1 責(zé)任,負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計學(xué)家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計學(xué)家應(yīng)該知道： 建立數(shù)據(jù)庫的方法 原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性,7.2 數(shù)據(jù)管理計劃,指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細(xì)的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CR

28、F中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo))數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個階段數(shù)據(jù)管理的報告質(zhì)量控制的細(xì)節(jié)，數(shù)據(jù)管理計劃的修改或補(bǔ)充時間表時間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報告,7.3 資料傳輸?shù)能壽E,原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明,7.4 軟件與程序,軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核

29、查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計)核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查,7.5 技術(shù)問題,雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明,7.6 數(shù)據(jù)的安全性問題,數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限存檔,7.7 其他相關(guān)問題,確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時

30、間,7.8 關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告,需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細(xì)報告實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細(xì)報告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明,7.9 統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員,數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的認(rèn)可；數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學(xué)家；統(tǒng)計學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查；統(tǒng)計學(xué)家在數(shù)

31、據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題 應(yīng)及時告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管 理中遇到的問題。,8 臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計分析,統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床試驗(yàn)；參與臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；,8.1 統(tǒng)計分析計劃,必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。

32、例 注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的 多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗(yàn) 統(tǒng)計分析計劃,統(tǒng)計分析計劃例,注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的 多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對照 II期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計分析計劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計學(xué)基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果估計 III期臨床

33、試驗(yàn)的樣本含量,2.1 性別分布的比較(確切概率)2.2 年齡的比較(t檢驗(yàn))2.3 體重的比較(分性別)(t檢驗(yàn))2.3 身高的比較(分性別) (t檢驗(yàn)),3.1 既往史積分的比較(t檢驗(yàn))3.2 開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗(yàn))3.3 梗塞面積的比較(t檢驗(yàn))3.4 療前ESS評分的比較(t檢驗(yàn))3.5 療前ADL評分的比較(t檢驗(yàn)),臨床試驗(yàn)設(shè)計方案的撰寫,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的重要性,確保受試者的

34、權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠獲得知情同意,臨床試驗(yàn)方案（Protocol）,詳細(xì)說明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計等操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說明遵守《赫爾辛基宣言》原則，符合GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)符合專業(yè)與統(tǒng)計學(xué)理論符合倫理道德,三要素,實(shí)驗(yàn)設(shè)計的三要素受試對象處理因素實(shí)驗(yàn)效應(yīng),受試對象,實(shí)驗(yàn)效應(yīng),處理因素,,臨床試驗(yàn)方案（P

35、rotocol）,由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期GCP 規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （I）,臨床試驗(yàn)的題目(首頁）方案內(nèi)容摘要研究背景試驗(yàn)的目的試驗(yàn)的總體設(shè)計受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),臨床試驗(yàn)研究方案的

36、內(nèi)容 （II）,治療方案臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟臨床試驗(yàn)療效評價臨床試驗(yàn)安全性評價統(tǒng)計分析質(zhì)量控制和保證,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （III）,倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理、資料的保存臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻(xiàn),1. 首頁,題目:簡明扼要準(zhǔn)確地概括試驗(yàn)藥物、疾病方法：隨機(jī)、對照、盲法，多中心目標(biāo)：療效評價、安全性評價如：以安慰劑為對照評價不同劑量注射用參麥皂苷治

37、療厥脫（休克）氣陰兩虧證安全性和有效性的隨機(jī)、雙盲、平行、多中心臨床試驗(yàn)方案號、版本號、日期PI（研究單位）、申辦者、CRO,2.方案摘要,題目試驗(yàn)分期研究目的研究對象、樣本數(shù)、中心數(shù) 研究設(shè)計試驗(yàn)藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對照組療程,3.背景,試驗(yàn)的意義疾病負(fù)擔(dān)、發(fā)生率、發(fā)病因素、對病人的影響目前主要治療方法，優(yōu)缺點(diǎn)該藥物的作用機(jī)理、已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效,4.試驗(yàn)?zāi)康?試驗(yàn)?zāi)康臎Q定了：試驗(yàn)

38、設(shè)計數(shù)據(jù)收集分析方法結(jié)論、解釋所以必需十分明確,4.試驗(yàn)?zāi)康?目的：評價、估計、比較…..試驗(yàn)用藥的名稱、劑量、方法、給藥途徑疾病名稱病人類型：病情、分型總體目標(biāo)：安全性、有效性,5.試驗(yàn)設(shè)計,隨機(jī)、對照、盲法研究期間：沖洗期、安慰劑導(dǎo)入期、治療期樣本量、中心數(shù),6. 研究對象的選擇（受試對象的確定）,診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)病情、病理類型等要有明確的規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),6.1 納入標(biāo)

39、準(zhǔn),年齡、性別診斷分型、嚴(yán)重程度知情同意,病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例）,① 年齡18～65歲；② 確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；③ 入選前1周未用影響本試驗(yàn)觀察的藥物，如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍?；?無嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾病；⑤ 病人已簽署知情同意書；,6.2 排除標(biāo)準(zhǔn),疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥試驗(yàn)藥物禁忌癥、過敏 最近3個月參加過其他

40、臨床試驗(yàn) 不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況,排除標(biāo)準(zhǔn)（例）,① 患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等；② 患有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者； ③ 患有精神疾病，包括嚴(yán)重的癔癥；不具備自主能力者④ 對本品過敏或不耐受者⑤ 妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女；⑥最近3個月參加過其他臨床試驗(yàn)⑦任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗(yàn)結(jié)果或增加患者風(fēng)險；⑧研

41、究者判斷依從性不好，不能嚴(yán)格執(zhí)行方案,83,6.3 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),病情惡化病人堅持退出試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認(rèn)為有理由退出,84,退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)（例）,①服藥過程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察；② 患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過3天；③ 試驗(yàn)期間合并使用非甾體抗炎藥、甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍瓤赡苡绊懕驹囼?yàn)觀察的藥物；④嚴(yán)重不良事件或意外妊娠

42、⑤依從性差⑥失隨訪 ⑦研究對象要求退出 ⑧研究者認(rèn)為研究對象有必要終止本項(xiàng)研究,85,7 試驗(yàn)用藥品以及治療方法 （處理因素）,藥物治療試驗(yàn)用藥隨機(jī)編盲、分配方法治療方法藥品的管理 合并用藥的規(guī)定非藥物治療的處理：手術(shù)、護(hù)理、飲食治療等,86,7.1 試驗(yàn)用藥品,名稱: 試驗(yàn)藥、對照藥對照藥選擇的理由劑量規(guī)格包裝：雙盲的包裝標(biāo)簽,87,7.2 試驗(yàn)藥品的分配,隨機(jī)表的制作編盲和揭盲的規(guī)定盲底底保存藥品

43、分配的方法未進(jìn)行盲法試驗(yàn)的理由,88,7.3 治療方法,安慰劑導(dǎo)入期（篩選期、清洗期）治療期基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定劑量調(diào)整的規(guī)定,89,7.3.1 劑量、給藥方法與療程,以藥代動力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ)由I、II期試驗(yàn)確定申辦者應(yīng)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)經(jīng)過充分討論,90,7.3.2 劑量調(diào)整,對長期用藥的試驗(yàn)，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥：療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量高血壓病人：根據(jù)血壓調(diào)整劑

44、量化療試驗(yàn)：根據(jù)白細(xì)胞和血小板等計數(shù)修改劑量，包括終止用藥應(yīng)預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和劑量,91,7.3.3 輔助治療,基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定：（倫理）如心衰、糖尿病治療某抗癲癇藥：在原有治療基礎(chǔ)上的添加治療合并用藥：在治療過程中，由于病人的其他一些疾病和不良反應(yīng)，有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥?？赡軐ρ芯刊熜в懈蓴_應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用對療效有明顯影響的輔助治療應(yīng)明確規(guī)定如：瞼腺炎 切開引流？,92,7

45、.4 藥品的管理,發(fā)放清點(diǎn)保存回收,93,8. 臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟,流程圖：隨訪安排觀察指標(biāo)隨訪時間和檢查項(xiàng)目表每項(xiàng)檢查的具體內(nèi)容、觀察指標(biāo)每個受試者的試驗(yàn)程序依從性提前退出病人的處理,94,病人反應(yīng)的評定基線評定：排除不合格的病例、比較病人的均衡性、作為分析的協(xié)變量反應(yīng)的主要和次要療效指標(biāo)輔助指標(biāo)病人監(jiān)控的其他方面資料事實(shí)資料測定資料臨床評定病人主訴,9 臨床試驗(yàn)療效評價（效應(yīng)指標(biāo)）,95,主要和

46、次要評定指標(biāo)：I 安全性II、III 有效性療效評價項(xiàng)目、指標(biāo)：客觀、靈敏、特異臨床指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)測定方法：如細(xì)菌培養(yǎng)、心電圖評分方法療效評定,9 臨床試驗(yàn)療效評價（效應(yīng)指標(biāo)）,96,10. 安全性評價,定義評價內(nèi)容：臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、生命體征等嚴(yán)重程度與試驗(yàn)藥物的關(guān)系嚴(yán)重不良事件的定義和報告制度處理和隨訪,97,11. 統(tǒng)計分析,樣本量估計：方法統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集ITT 人群：經(jīng)過隨機(jī)化，至

47、少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄PP人群：按方案完成全部隨訪觀察，無違背方案的情況的病例（有效病例）Safty人群：經(jīng)過隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，不論有無療效記錄統(tǒng)計分析計劃,98,12. 試驗(yàn)質(zhì)量控制和保證,監(jiān)查和稽查文件的管理和保存試驗(yàn)方案的同意程序、變更程序CRF的完成、修改、記錄等規(guī)定,99,13.倫理學(xué)要求,倫理委員會的批準(zhǔn) 獲取知情同意書的時間、程序受試者權(quán)益保護(hù)、個人資料保密傷害賠償,1