聚乙二醇洛塞那肽(PEX-168)在2型糖尿病患者中的安全耐受性及藥動(dòng)-藥效學(xué)研究.pdf

1、目的：初步研究聚乙二醇洛塞那肽注射液(PEX-168)在2型糖尿病患者體內(nèi)的安全耐受性及藥代/藥效動(dòng)力學(xué)特征，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥方案提供依據(jù)。
　　 方法：經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，5例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者，隨機(jī)分配到100μg組和200μg組，試驗(yàn)時(shí)間持續(xù)28天。試驗(yàn)分兩部分：1.單劑量皮下注射PEX-168注射液的安全耐受性試驗(yàn)；2.單劑量皮下注射PEX-168注射液的藥代/藥效動(dòng)力學(xué)研究。

2、r>　　 1.PEX-168注射液在2型糖尿病患者中的安全耐受性試驗(yàn)
　　 5例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者，試驗(yàn)第1d早晨單次上臂皮下注射PEX168注射液(劑量：100μg或200μg)，給藥后第8d、14d、28d進(jìn)行全面體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。密切觀(guān)察整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中受試者癥狀、體征以及不良反應(yīng)。
　　 2.PEX-168注射液在2型糖尿病患者中的藥代/藥效動(dòng)力學(xué)研究
　　 藥動(dòng)學(xué)研究：5例2型糖尿病患者，

3、試驗(yàn)第1d早晨單次上臂皮下注射PEX168注射液(劑量：100μg或200μg)，于第1d、2d、3d、4d、6d、8d、11d、14d、16d、19d、22d、25d、28d空腹及餐后2h采血(第1d給藥前空腹不采血)，采用競(jìng)爭(zhēng)性酶免疫分析法(EIA)檢測(cè)血清中PEX168注射液的濃度，使用WinNoLin5.2軟件非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，研究單次給藥的藥動(dòng)學(xué)特征。
　　 藥效學(xué)研究：5例2型糖尿病患者入組篩

4、選期(第0d)及試驗(yàn)(第1d)早晨均進(jìn)行OGTT試驗(yàn)(空腹、服用糖水后0.5、1、2、3h)，同步檢測(cè)胰島素、胰高血糖素；試驗(yàn)第2d，3d，4d，6d，8d，11d，14d，16d，19d，22d，25d，28d早晨檢測(cè)空腹、餐后2h靜脈血糖，同步檢測(cè)胰島素、胰高血糖素。篩選期(第0d)及試驗(yàn)期(第28d)檢測(cè)HbAlc。第0d-28d每日空腹稱(chēng)體重。
　　 結(jié)果：
　　 1.篩選成功5例全部入組，PEX-168注射液在

5、2型糖尿病受試者中具有良好的安全性、耐受性。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)。在28天的觀(guān)察期內(nèi)其心率、收縮壓、舒張壓、系統(tǒng)查體及實(shí)驗(yàn)室檢查均未見(jiàn)有臨床意義的異常。
　　 2.單次皮下注射100μg和200μg劑量的PEX-168注射液后，主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分為：Cmax分別為(4.98±3.70)ng·mL-1和18.75ng·mL-1；Tmax分別為(109.00±24.69)h和74h；AUC0-t分別為(1502.26±14

6、77.46)ng·mL-1·h和5300.32ng·mL-1·h；AUC0-∞分別為：(2240.75±1219.76)ng·mL-1·h和5304.84ng·mL-1h；T1/2分別為(182.94±8.89)h和58.6h；MRT0-∞分別為(303.75±11.05)h和201.72h；CL/F：(1.02±0.51)mL·h-1和0.652mL·h-1；Vz-F：233.60±117.38mL和54.63mL；Kel：(0.00

7、37±0.00018)h-1和0.01190h-1。
　　 3.兩組受試者單次給藥100μg或200μg后空腹血糖、餐后2h血糖均較給藥前下降，其中以餐后2h血糖下降明顯。給藥28天后100μg和200μg劑量HbAlc下降分別為0.6％和0.9％。該藥物具有持久的降糖作用。且給藥后4例受試者體重亦下降。
　　 結(jié)論：
　　 2型糖尿病患者經(jīng)單次皮下注射PEX-168注射液(100μg、200μg劑量)后具有良好