新型多靶點(diǎn)乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、阿爾茨海默癥（AD）是一類比較特殊的以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能障礙為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴(yán)重威脅著人們的健康。從目前臨床用藥物來(lái)看，最重要的抗阿爾茨海默癥的藥物依然是膽堿酯酶抑制劑，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的5種治療阿爾茨海默癥的藥物中就有4種為膽堿酯酶抑制劑。但是AD發(fā)病具有多機(jī)理、多因素等特點(diǎn)，致使臨床藥物的療效受到限制。而針對(duì)多因素疾病，多靶點(diǎn)治療是一個(gè)有效的策略。因此，多靶點(diǎn)候選藥物的開發(fā)成為抗AD研究的熱點(diǎn)，已經(jīng)有大量多靶點(diǎn)抗AD候

2、選藥物研究的相關(guān)文獻(xiàn)被報(bào)道，但以膽堿酯酶和金屬離子為靶點(diǎn)的文獻(xiàn)還相對(duì)較少。本論文以他克林分子的膽堿酯酶抑制活性為基礎(chǔ)，引入8-羥（胺）基喹啉分子作為金屬螯合基團(tuán)，設(shè)計(jì)合成了一系列類他克林-8-羥（胺）基喹啉衍生物作為多靶點(diǎn)抗AD候選藥物，體外活性測(cè)試表明，目標(biāo)化合物具有膽堿酯酶、Aβ自身誘導(dǎo)的聚合抑制活性，并且具有一定的金屬離子螯合能力。
　　本論文采用的方法是常規(guī)的化學(xué)合成、波譜解析、體外膽堿酯酶抑制劑活性篩選等，選擇以膽堿酯酶

3、抑制劑他克林為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)并合成出了一類基于他克林的多靶點(diǎn)膽堿酯酶抑制劑，為哌嗪連接的他克林-8-羥（胺）基喹啉化合物，共計(jì)19個(gè)終產(chǎn)物，均為新化合物。
　　從活性測(cè)試結(jié)果來(lái)看，所合成的化合物在具有優(yōu)于他克林的膽堿酯酶抑制活性的同時(shí)，對(duì)β-樣淀粉蛋白(Aβ)自身誘導(dǎo)的聚合也具有良好的抑制作用，優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照物姜黃素。他克林-8-羥（胺）基喹啉雜化體最優(yōu)化合物的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性的IC50分別達(dá)到0.052μM和0.01