富馬酸替諾福韋酯合成工藝的優(yōu)化研究.pdf

1、富馬酸替諾福韋酯(TDF)，為替諾福韋的前藥，是一種新型的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由美國Gilead Sciences公司研發(fā)。2001年首次在美國上市，被美國FDA批準(zhǔn)用于HIV感染的治療，2008年又批準(zhǔn)用于慢性乙肝的治療。富馬酸替諾福韋酯及其相關(guān)的復(fù)方制劑已成為目前銷售額最大的抗艾滋病藥物之一，其未來的市場(chǎng)前景令人羨慕。
　　本文是在已有文獻(xiàn)的研究基礎(chǔ)上，選擇腺嘌呤為原料經(jīng)縮合、氧-烷基化、水解、二次氧-烷基化及成鹽五步反應(yīng)合

2、成富馬酸替諾福韋酯。最終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)過紅外光譜、核磁共振氫譜進(jìn)行表征確證。
　　在第一步縮合反應(yīng)制取 R-9-(2-羥丙基)腺嘌呤的過程中，研究了反應(yīng)溶劑、摩爾投料比等單因素對(duì)反應(yīng)的影響，同時(shí)設(shè)計(jì)了三因素正交試驗(yàn)考察溫度、催化劑種類、催化量對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，考察了不同析晶溶劑對(duì)產(chǎn)品收率及純度的影響。分離出反應(yīng)中產(chǎn)生的主要副產(chǎn)物，確定了其結(jié)構(gòu)，回收出母液中剩余的產(chǎn)品，使產(chǎn)品的總收率達(dá)到84.3％。
　　在第二步氧-烷基化反應(yīng)制

3、備 R-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的過程中，考察了水分、不同催化劑及其量對(duì)反應(yīng)的影響。本文選擇叔丁醇鎂作反應(yīng)催化劑，并且對(duì)叔丁醇鎂的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，研究了對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成工藝并進(jìn)行優(yōu)化。后處理過程中，探索了合適的酸分離反應(yīng)中生成鎂鹽的方法，最終選擇對(duì)甲苯磺酸。通過對(duì)合成工藝的優(yōu)化，產(chǎn)品的單程收率提高到69.6%。
　　在第三步水解反應(yīng)合成替諾福韋的過程中，重點(diǎn)考察了不同脫烷化試劑對(duì)反應(yīng)的影響，

4、尋找合適的試劑進(jìn)行脫烷化反應(yīng)，最終確定為TMSBr/NaCl。通過正交試驗(yàn)，考察了脫烷化試劑的量、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間。研究并優(yōu)化了重結(jié)晶過程加水量對(duì)產(chǎn)品收率的影響，最終替諾福韋的收率達(dá)56.6%（以R-9-(2-羥丙基)腺嘌呤計(jì)），純度99.2%。
　　在第四步二次氧-烷化制備替諾福韋酯的合成過程中，探究了水分對(duì)反應(yīng)的影響，確定了最優(yōu)反應(yīng)溶劑，討論了原料不同的加料方式對(duì)反應(yīng)的影響。通過工藝條件的優(yōu)化，替諾福韋酯的收率達(dá)到86.4%