ASKC263的藥效學研究.pdf

1、ASKC263（注射用右旋蘭索拉唑）是一類改作注射劑的新藥，根據(jù)與受試物相關的信息和相關文獻資料，在參照GLP執(zhí)行的條件下，本文進行了“ASKC263主要藥效學”的研究，旨在通過反流性食管炎模型、急性消化性潰瘍模型、慢性消化性潰瘍模型分別考察ASKC263對反流性食管炎、急性消化性潰瘍、慢性消化性潰瘍的作用；通過豚鼠、大鼠離體全胃考察ASKC263對正常胃泌酸功能的作用；通過對胃壁結合粘液、游離粘液和PGE2的研究考察ASKC263對消

2、化性潰瘍防御因素的影響，并與注射用蘭索拉唑、注射用左旋蘭索拉唑、右旋蘭索拉唑比較，為ASKC263的臨床應用提供數(shù)據(jù)支持。課題研究中大鼠、小鼠、豚鼠整體動物實驗的劑量倍數(shù)相同。各專題按方案要求進行造模、給藥、指標觀察，實驗結果摘要如下：
　?。?）ASKC263對反流性食管炎的影響
　　試驗結果表明：ASKC263在劑量為8.1mg/kg時對大鼠急性酸性反流性食管炎具有明顯的改善作用；注射用蘭索拉唑在劑量為16.2mg/kg

3、時對大鼠急性酸性反流性食管炎具有明顯的改善作用。右旋蘭索拉唑和注射用左旋蘭索拉唑在劑量為2.7、8.1mg/kg時對大鼠急性酸性反流性食管炎未見明顯的改善作用；等劑量的ASKC263對大鼠急性酸性反流性食管炎的改善作用強于等劑量的右旋蘭索拉唑（口服制劑）和注射用左旋蘭索拉唑；等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263和注射用蘭索拉唑?qū)Υ笫蠹毙运嵝苑戳餍允彻苎椎母纳谱饔孟嘟?br>　?。?） ASKC263對急性消化性潰瘍的影響
　　實驗結果

4、表明，ASKC263對內(nèi)外因素導致的攻擊因素增加型急性胃潰瘍模型（利血平型胃潰瘍、幽門結扎型胃潰瘍、束水應激性胃潰瘍和組胺型胃潰瘍）、外因?qū)е碌姆烙蛩販p弱型急性胃潰瘍模型（阿司匹林型胃潰瘍和無水乙醇型胃潰瘍）和外因?qū)е碌姆烙蛩販p弱型急性十二指腸潰瘍模型（半胱胺型十二指腸潰瘍）均具有明顯的改善作用，能有效的降低潰瘍指數(shù)，抗?jié)冏饔镁哂忻黠@的量效關系，且在臨床擬用劑量的1倍左右即可發(fā)揮良好的抗?jié)冏饔?。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭

5、索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂幸欢ǖ母纳谱饔?，但其抗?jié)冏饔妹黠@弱于等劑量的ASKC263（注射用右旋蘭索拉唑）。注射用蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂忻黠@的改善作用，其改善作用與等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263相近，未見明顯差別。
　?。?）ASKC263對慢性消化性潰瘍的影響
　　實驗結果表明，ASKC263對外因?qū)е碌姆烙蛩販p弱型慢性胃潰瘍模型（醋酸燒灼型胃潰瘍）和慢性十二指腸潰瘍模型（醋酸燒灼型十二指腸潰瘍）均具有明顯的改善作用，能

6、有效的降低潰瘍指數(shù)，抗?jié)冏饔镁哂忻黠@的量效關系，且在臨床擬用劑量的1倍左右即可發(fā)揮良好的抗?jié)冏饔?。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂幸欢ǖ母纳谱饔?，但其抗?jié)冏饔妹黠@弱于等劑量的ASKC263（注射用右旋蘭索拉唑）。注射用蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂忻黠@的改善作用，其改善作用與等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263相近，未見明顯差別。
　?。?）ASKC263對消化性潰瘍攻擊及防御因素的影響
　　本文考察 AS

7、KC263對胃酸分泌、胃蛋白酶活力是否具有影響，進一步闡明ASKC263的抗?jié)冏饔?。研究結果表明，ASKC263對大鼠、豚鼠的胃酸分泌均具有明顯的抑制作用，對胃酸和胃蛋白酶活力的抑制作用具有明顯的量效關系，且在臨床擬用劑量的1倍左右即具有明顯的藥效學作用。由于ASKC263為質(zhì)子泵抑制劑，因此可對大鼠和豚鼠胃酸的分泌具有明顯的抑制。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑?qū)ξ杆岱置谝簿哂幸欢ǖ母纳谱饔?，但其對胃酸分泌的抑制作用明顯弱于

8、等劑量的ASKC263（注射用右旋蘭索拉唑），注射用蘭索拉唑?qū)ξ杆岬姆置诤臀傅鞍酌富盍σ簿哂忻黠@的抑制作用，其抑制作用與等臨床擬用倍數(shù)的 ASKC263相近，未見明顯差別。
　　為進一步考察ASKC263對消化性潰瘍的防御因素是否具有直接影響，本研究進行了進一步的研究，考察ASKC263對ASKC263對胃壁結合粘液、游離粘液和PGE2是否具有影響，進一步闡明 ASKC263的抗?jié)冏饔谩Ｑ芯拷Y果表明，ASCK263、右旋蘭索拉唑

9、、注射用左旋蘭索拉唑和注射用蘭索拉唑?qū)ξ副诮Y合粘液、游離粘液、PGE2均未見明顯影響，表明 ASKC263對胃粘膜防御因素未見影響，即 ASKC263是通過減少胃酸分泌，間接的降低胃蛋白酶活力來保護胃潰瘍的，而非通過增強胃粘膜保護因素而達到抗?jié)兊哪康摹?br>　　根據(jù)本課題研究結果可知，ASKC263在臨床擬用劑量的1、3倍時對反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均具有明顯的改善作用，在該劑量下ASKC263能明顯抑制胃酸的

10、分泌、降低胃蛋白酶活力，ASKC263的抗?jié)冏饔煤臀杆岱置谝种谱饔门c抑制質(zhì)子泵有關，但 ASKC263對胃壁結合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護因素未見明顯影響。等臨床擬用倍數(shù)的注射用蘭索拉唑在臨床擬用劑量的1、3倍時藥效與ASKC263相近。
　　等劑量的右旋蘭索拉唑口服制劑在臨床擬用劑量的1、3倍時對反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均也具有明顯的改善作用，對胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有明顯的抑制作作用，但

11、其作用明顯弱于等劑量的ASKC263，右旋蘭索拉唑口服制劑對胃壁結合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護因素也未見明顯影響。等劑量的注射用左旋蘭索拉唑在臨床擬用劑量的1、3倍時對反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均也具有一定的改善作用，對胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有一定的抑制作作用，但其作用明顯弱于等劑量的ASKC263，注射用左旋蘭索拉唑?qū)ξ副诮Y合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護因素也未見明顯影響。等臨床擬用倍數(shù)的A