藥品殘留溶劑測定知識庫的基礎(chǔ)研究與應(yīng)用.pdf

1、藥品中的殘留溶劑系指在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)揮發(fā)性化合物，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)根據(jù)殘留溶劑對人體健康和環(huán)境的危害程度將其分為四類，并規(guī)定了每種溶劑所允許的最大殘留量。針對殘留溶劑檢測的難點(diǎn)，我們建立了藥品殘留溶劑測定知識庫，從全面初篩到準(zhǔn)確定性，系統(tǒng)解決殘留溶劑測定中的各種難題。 本論文以ICH規(guī)定的69種有機(jī)溶劑為研究對象，完善了藥品殘留溶劑初篩知識庫、建立了確證

2、知識庫和色譜柱選擇知識庫。 初篩知識庫包括雙柱初篩知識庫和雙通道并聯(lián)色譜系統(tǒng)初篩知識庫。雙柱初篩知識庫以調(diào)整相對保留時間作為定性指標(biāo)，選擇極性的HP-INNOWAX和非極性的SPB-1兩根極性相反的色譜柱，用頂空氣相色譜法考察了常用的52種有機(jī)溶劑在這兩根色譜柱上的保留特性。分別建立了有機(jī)溶劑在等溫和程序升溫條件下的出峰順序和調(diào)整相對保留時間的四個數(shù)據(jù)庫，組成了雙柱初篩知識庫。雙通道并聯(lián)色譜系統(tǒng)初篩知識庫同樣以調(diào)整相對保留時間作

3、為定性指標(biāo)，采用雙通道并聯(lián)色譜系統(tǒng)在統(tǒng)一的程序升溫條件下建立了對殘留溶劑進(jìn)行初篩的定性和定量知識庫。非極性SPB-1色譜系統(tǒng)和極性HP-INNOWAX色譜系統(tǒng)通過“Y”型管的巧妙連接，通過一次試驗(yàn)就可以同時完成對藥品中殘留溶劑的初步定性和初步定量。 應(yīng)用氣相色譜一質(zhì)譜聯(lián)用儀和氣相色譜一紅外光譜聯(lián)用儀分別對ICH規(guī)定的常用有機(jī)溶劑進(jìn)行了測定，建立了60種有機(jī)溶劑的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)譜圖庫和氣態(tài)紅外光譜圖庫以及在檢出限濃度的質(zhì)譜圖庫和氣態(tài)紅外光

4、譜圖庫，這四個圖譜庫構(gòu)成了確證知識庫。應(yīng)用所建立的譜庫可以不使用有機(jī)溶劑對照品，快速準(zhǔn)確的鑒別藥品中的殘留溶劑。 分別在40℃、60℃、80℃和100℃等溫條件下考察了有機(jī)溶劑在六根具有不同固定相的色譜柱上的保留特性，并建立了六種固定相的溶劑化參數(shù)模型。這些包含有機(jī)溶劑出峰順序和調(diào)整相對保留時間的數(shù)據(jù)庫和溶劑化參數(shù)模型構(gòu)成了色譜柱選擇知識庫，為選擇合適的色譜柱和方法優(yōu)化提供了參考。 本論文建立了藥品殘留溶劑測定知識庫并應(yīng)

5、用知識庫對藥品中的殘留溶劑進(jìn)行了測定，大量實(shí)例證明藥品殘留溶劑知識庫在全面測定藥品中的殘留溶劑、快速鑒別未知?dú)埩羧軇┖团懦渤龇宓母蓴_等方面都發(fā)揮著重要的作用。此外，應(yīng)用藥品殘留溶劑測定知識庫以建立統(tǒng)一的鹽酸頭孢他美酯殘留溶劑檢測方法為例，對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中殘留溶劑檢查方法的建立過程進(jìn)行了探討。本論文建立的藥品殘留溶劑測定知識庫，可以在未知藥品生產(chǎn)工藝的情況下，快速、準(zhǔn)確、全面地對藥品中的殘留溶劑進(jìn)行初篩和準(zhǔn)確定性，是測定藥品中殘留溶劑的