氫鍵供體型有機(jī)小分子催化的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)及其機(jī)理研究.pdf

1、四氫異喹啉類生物堿廣泛存在于自然界中，具有抗腫瘤、抗病毒等廣泛的生物活性，從該類生物堿中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多重要藥物。利用化學(xué)方法合成結(jié)構(gòu)多樣的四氫異喹啉衍生物是這類藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的重要手段，其中具有反應(yīng)簡(jiǎn)單、原子利用率高、綠色環(huán)保等優(yōu)勢(shì)的交叉脫氫偶聯(lián)(CDC)反應(yīng)在豐富四氫異喹啉類生物堿結(jié)構(gòu)多樣性方面做出了巨大貢獻(xiàn)，成為了研究的熱點(diǎn)。但是，目前報(bào)道的CDC反應(yīng)大多是由過渡金屬催化劑催化，利用反應(yīng)過程中金屬價(jià)態(tài)的變化實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化，但該類催化劑

2、存在價(jià)格昂貴，不易回收，穩(wěn)定性差，毒性大等問題，特別是重金屬殘留這一問題阻礙了其在藥物合成上的應(yīng)用。鑒于有機(jī)小分子氫鍵供體型催化劑具有易于制備，價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，穩(wěn)定性好，環(huán)境友好等優(yōu)勢(shì)，可以較好的解決過渡金屬催化所存在的問題，并且可以通過氫鍵作用活化底物以及穩(wěn)定過渡狀態(tài)的陰離子。因此，本論文利用硫脲類氫鍵供體催化劑（如N，N'-二[3，5-二（三氟甲基）苯基]硫脲(T1))活化氧化劑TBHP，從而催化四氫異喹啉衍生物與多種前親核

3、試劑的CDC反應(yīng)。這不僅為四氫異喹啉衍生物的合成提供了新的方法，同時(shí)也為硫脲類氫鍵供體催化劑提供了新的應(yīng)用途徑。本論文的主要研究?jī)?nèi)容如下:
　　1.氫鍵供體型有機(jī)小分子T1催化的C-P偶聯(lián)反應(yīng)
　　α-氨基膦酸酯及其相應(yīng)的α-氨基膦酸，作為具有生物活性的天然α-氨基酸的含磷類似物，具有抗病毒，抗菌等特性，因而在生物學(xué)和藥理學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。本文第二章首次以T1為催化劑，TBHP為氧化劑，乙腈為溶劑，成功實(shí)現(xiàn)了四氫異喹啉

4、衍生物與亞磷酸烷基酯的CDC反應(yīng)，生成相應(yīng)的具有生物活性的α-氨基膦酸酯。先對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，并在該條件下進(jìn)行底物拓展。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，此反應(yīng)具有廣泛的底物適應(yīng)性，含有不同官能團(tuán)（包括給電子基和吸電子基）的N-芳基四氫異喹啉衍生物均能轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的產(chǎn)物且取得較高的收率。此外，本文分離得到了可能的反應(yīng)中間體，為闡明反應(yīng)機(jī)理提供了初步證據(jù)。
　　2.氫鍵供體型有機(jī)小分子T1催化的C-C偶聯(lián)反應(yīng)及不對(duì)稱合成探索
　　C-C鍵作為最基

5、本的構(gòu)建有機(jī)化合物的化學(xué)鍵，其構(gòu)建方法一直是合成設(shè)計(jì)中非常重要的研究方向。本文第三章將更為惰性的硝基甲烷，丙二酸二甲酯等親核試劑引入到T1/TBHP催化體系中，成功實(shí)現(xiàn)了其與四氫異喹啉衍生物的CDC反應(yīng)，生成相應(yīng)的具有生物活性的偶聯(lián)產(chǎn)物。首先對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，并在最優(yōu)的反應(yīng)條件下進(jìn)行底物拓展，發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)具有廣泛的底物適應(yīng)性，無論N-芳基四氫異喹啉衍生物攜帶有吸電子基團(tuán)或者給電子基團(tuán)，都能以較好的收率形成相應(yīng)α位功能化的胺。這種非金屬催

6、化體系對(duì)丙二腈也具有兼容性，但是所得產(chǎn)物并非β-二氰基取代的化合物，而是α-氨基腈化合物，這為該類化合物的合成提供了新思路。
　　3.氫鍵供體型有機(jī)小分子T1催化交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理研究
　　鑒于本文首次通過有機(jī)小分子硫脲類氫鍵供體催化劑T1成功實(shí)現(xiàn)了N-苯基四氫異喹啉衍生物與前親核試劑之間的CDC反應(yīng)，但目前仍缺乏相關(guān)的機(jī)理研究。本文第四章利用核磁跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，自由基抑制劑實(shí)驗(yàn)，對(duì)照實(shí)驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)等手段研究了

7、T1催化的CDC反應(yīng)的機(jī)理。通過核磁跟蹤反應(yīng)進(jìn)程證明了α-氨基過氧化物(2.4)在反應(yīng)過程中扮演著偶聯(lián)產(chǎn)品(3.3a)的前體的角色。通過2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)對(duì)反應(yīng)的抑制作用以及動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)證明了反應(yīng)為自由基機(jī)理，且C-H鍵斷裂為決速步驟。利用對(duì)照試驗(yàn)證明了T1對(duì)中間體2.4與前親核試劑的反應(yīng)有促進(jìn)作用。最終，提出了有氫轉(zhuǎn)移（HAT）過程的自由基反應(yīng)機(jī)理。相關(guān)的機(jī)理研究不僅有助于了解T1催化CDC反應(yīng)的過程，揭