米格列奈合成工藝與l脯氨酸衍生物催化不對(duì)稱michael加成研究

1、天津大學(xué)博士學(xué)位論文米格列奈合成工藝與L--脯氨酸衍生物催化不對(duì)稱Michael加成研究姓名：曹小輝申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：應(yīng)用化學(xué)指導(dǎo)教師：陳立功2009-05A B S T R A C TM i t i g l i n i d e i s an e wk i n d o fo r a l h y p o g l y c e m i c d r u g w h i c hw a sm a r k e t e d i nJ a p a

2、n e s ei n2 0 0 4 ．I t s e x c e l l e n tc l i n i c a lp e r f o r m a n c e h a s b e e na t t r a c t i n gg r e a t a t t e n t i o ns i n c et h e n ．D u e t o s h o r tt i m e f o r m a r k e t ，t h ep r o d u c t

3、 i o nf u r t h e ri m p r o v e m e n t ．T h e r e f o r ei nt h i sp a p e rs o m et e c h n o l o g y o fM i t i g l i n i d e n e e d ss y n t h e t i cm e t h o d s o fM i t i g l i n i d ei n t r o d u c e d 。c o m

4、 p a r e d ，s c r e e n e da n do p t i m i z e d ．A n df i n a l l y aa p p l i c a b l e i n d u s t r i a lD r o c e s sw a se s t a b l i s h e d ．T a k i n g s u c c i n i c a c i d d i m e t h y l e s t e r a s s t

5、 a r t i n g m a t e r i a l s ，t h r o u g h s t o b b e c o n d e n s a t i o n ，h y d r o l y s i s ，h y d r o g e n a t i o n ，c h i r a l s e p a r a t i o n ，( S ) ．2 ．b e n z y l s u c c i n i da c i di s a t t a

6、i n e d ，w h i c hi st h e nc o n v e r t e di n t ob i s 。a c t i v a t e de s t e r so f ( S ) ．2 ．b e n z y r l s u c c i n i c a c i d a n d r e a c t e d w i t h c i s - h e x a h u d r o i s o i n d o l i n e i n l

7、 o wt e m p e r a t u r e t o a c q u i r e ( 2 s ) ．2 - b e n z y l - 3 - ( c i s —h e x a h y d r o i s o i n d o l i n - 2 - y l c a r b o n y 1 )p r o p i o n i ca c i di nh i g h r e g i o s e l e c t i v i t y , a

8、n dt h r o u g ht r e a t m e n tb y s o d i u mh y d r o x i d ea n d c a l c i u mc h l o r i d ei na q u e o u s s o l u t i o n ，t h ep r o d u c t so fm i t i g l i n i d ew a s o b t a i n e da tt h ee n d ．T h e o

9、 v e r a l l y i e l d o fM i t i g l i n i d e i s a b o u t8 ．0 ％，a n d t h eq u a l i t yo ff i n a lp r o d u c t sc o n f o r m s “P h a r m a c o p o e i a o f t h e P e o p l e ’S R e p u b l i co f C h i n a ”．B

10、a s e do nt h ea b o v es t u d y , t h er e g i o s e l e c t i v i t y o f a m m o n o l y s i so fb i s 。a c t i v a t e de s t e r s ．w i t ht h e o r e t i c a li m p o r t a n c e ，i sf u r t h e re x p l o r e dv

11、i ac o m p u t a t i o n a lc h e m i s t r yi nt h i s p a p e r ．I ti s o b s e r v e dt h a t 兀．7 cs t a c k i n gi n t e r a c t i o ni nt h em o l e c u l eo f b i s 。a c t i v a t e de s t e r sm a y p l a y a c r

12、u c i a l r o l ei ne n h a n c i n g r e g i o s e l e c t i v i t y ．1 na d d i t i o n ．t h ep r o b l e m sc o n t a i n e di nc u r r e n ta s y m m e t r i cs y n t h e s i so f m i t i g l i n i d ea r ea n a l y

13、z e d 。a n da n e w m e t h o di n t r o d u c i n gc h i r a l c e n t e rt h r o u g hM i c h a e la d d i t i o nc a t a l y z e db ys m a l lc h i r a l m e l o c u l ei s p r o p o s e da n d s t u d i e df u n d a

14、m e n t a l l y ．Aa r r a n g eo fL - p r o l i n e d e r i v a t i v e s a r e p r e p a r e d a n d t h e i r c a t a l y t i c p e r f o r m a n c e i n m o d e lr e a c t i o n i s i n v e s t i g a t e d ，t h e n s

15、o m ed i s c i p l i n ea b o u ts t r u c t u r e —a c t i v i t yo fc a t a l y s t si sp u tf o n ^ ，a r d ，a d v a n c i n gf u r t h e r d e s i g na n d s y n t h e s i s o f c h i r a lm o l e c u l eo f a s y m m

16、 e t r i cM i c h a e l a d d i t i o n ．K e y W o r d s ：M i t i g l i n i d e ，r e g i o s e l e c t i v i t y ,M i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n ．s m a l lm e l o c u l e ，a s y m m e t r i c c a t a l y s i