溶瘤腺病毒ad.csrme治療胰腺癌的實驗研究

1、 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院 2 0 0 2 姬博士學(xué)位論文新的治療模式就成了當(dāng)務(wù)之急。我們知道，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與一系列的基因突變有關(guān)。大量研究報道，8 0 ％以上的胰腺癌細胞中，M U C l 高表達；而且8 5 ％的胰腺瘸中，R a s 基因發(fā)生突變，第1 2 密碼子被認為是該基因的突變熱點；另外，9 0 ％的胰腺癌中生長抑素受體亞型2 ( s s T R 2 ) 表達缺失，引起臨床治療上病人表現(xiàn)出生長抑素類似物( 如奧曲肽)的抗性

2、，向胰腺癌細胞導(dǎo)入S S T R 2 后，抑制了癌的增殖、演進和轉(zhuǎn)移。為了提高胰腺癌的治療效率和安全性，我們根據(jù)胰腺癌的遺傳特征，構(gòu)建了一種新型的條件復(fù)制型溶瘤腺病毒A d ．c s r m e ?？２《静捎肕 U C l 啟動子控制E 1 基因的表達，提高病毒在腫瘤細胞中的特異性復(fù)制。同時還運用特異性極強的基因沉默工具R N A i 構(gòu)建針對K ．瑚”“2 基因的s i R N A 表達盒。使突變的K ．r a s v a l l 2

3、 受到毀滅性打擊，而正常的R a s 功能不受絲毫影響。另外，該病毒載體釋放的外源性S S n 也同樣只是對某些特定的癌細胞起抑制或／和殺滅作用。體外、體內(nèi)實驗證實，這種病毒載體能選擇性地殺死胰腺癌細胞。其抗癌機制與引起的壞死、凋亡、細胞周期停滯和抑制腫瘤血管生長有關(guān)。這種基于腫瘤惡性遺傳表型而構(gòu)建的載體為以后建立癌癥治療的個體化療法奠定了基礎(chǔ)。這種治療策略被我們命名為“多靶向s i R N A - 基因．病毒療法”。另外，還應(yīng)用生長抑

4、素類似物奧曲肽和胰腺癌的一線抗癌藥物吉西他賓，檢測了聯(lián)合治療效果。體內(nèi)實驗表明，單獨使用A d ．c s r m e ，裸鼠只有4 0 ％的長期存活率，將它與奧曲肽和吉西他賓三聯(lián)治療后，存活率可以達到8 0 ％。發(fā)現(xiàn)它們之間有協(xié)同增強作用，對胰腺癌的殺傷效應(yīng)得到顯著的提高。協(xié)同作用機制包括抗增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及增加了對化療藥物的敏感性。細胞和動物水平的結(jié)果都表明，聯(lián)合治療并不影響正常的細胞和組織。這種“量身訂做”的治療策略，不僅顯示