【膽知識(shí)】先天性膽道閉鎖

1、先天性膽道閉鎖,,,簡(jiǎn)介,膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是新生兒期一種少見的嚴(yán)重黃疸性疾病，但卻是新生兒梗阻性黃疸時(shí)需要外科處理的主要問(wèn)題。膽道閉鎖并非少見疾病，至少占有新生兒長(zhǎng)期阻塞性黃疸的半數(shù)病例，其發(fā)病率約為1∶8000～1∶14000個(gè)存活出生嬰兒，但地區(qū)和種族有較大差異，以亞洲報(bào)道的病例為多，東方民族的發(fā)病率高4～5倍，男女之比為1∶2。,,1.發(fā)病原因,病因尚無(wú)明確結(jié)論，早期認(rèn)為該病為先天性膽管發(fā)育異常，與

2、胚胎期第4～10周膽管系統(tǒng)發(fā)育停頓或紊亂有關(guān)，然而，對(duì)大量流產(chǎn)或早產(chǎn)兒膽道系統(tǒng)的解剖卻并未發(fā)現(xiàn)過(guò)膽道閉鎖，相反近年研究有更多證據(jù)支持此病為后天形成，部分病兒出生時(shí)有正常黃色大便，數(shù)周后才出現(xiàn)灰白色大便及黃疸，也提示這些病兒膽道梗阻出生后才發(fā)生，此外，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝臟組織呈炎癥性變化，肝門及膽管周圍有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小葉發(fā)生微小膿灶或局限性壞死，膽管閉塞處肉芽組織形成，通過(guò)對(duì)肝外膽道閉鎖和新生肝炎的對(duì)比病理研究，發(fā)現(xiàn)兩者肝組織,,病變相似

3、，僅程度不同，肝外膽道閉鎖以膽管膽栓和炎癥病變表現(xiàn)為主，而嬰兒肝炎肝細(xì)胞壞死表現(xiàn)更突出，因此現(xiàn)在認(rèn)為膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過(guò)程相似的獲得性疾病，出生后所見的膽道閉鎖是炎癥過(guò)程的終末階段和結(jié)局，炎癥破壞致使膽管纖維瘢痕化并且閉塞，引起炎癥的病因以病毒感染為主，如乙肝病毒，巨細(xì)胞病毒等，也可能是風(fēng)疹病毒，甲型肝炎病毒或皰疹病毒，有學(xué)者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發(fā)生的先天性因素。,,2.發(fā)病機(jī)制,本病由于膽道阻塞，膽汁淤

4、積，使肝實(shí)質(zhì)受損，早期肝可輕度腫大，數(shù)個(gè)月后即可發(fā)展為嚴(yán)重膽汁性肝硬化，肝臟明顯腫大，質(zhì)地變硬，表現(xiàn)為褐綠色，呈細(xì)顆粒狀或結(jié)節(jié)狀，切面可見網(wǎng)絡(luò)狀灰白色結(jié)締組織增生，顯微鏡下，肝小葉被增生的纖維組織條索分隔變形，大小不等，形狀不一，中央靜脈偏位或不清，肝細(xì)胞索排列紊亂，肝血竇擴(kuò)張或變窄，肝細(xì)胞有膽汁沉著，呈均勻黃染，細(xì)顆粒狀或粗顆粒狀，全部病例可見肝細(xì)胞空泡樣變性，肝細(xì)胞腫脹，肝細(xì)胞增生和庫(kù)普弗細(xì)胞動(dòng)員象，肝內(nèi)型病理改變?cè)诔錾?～3個(gè)月

5、可表現(xiàn)為膽汁滯留，肝硬,,化，出生5～6個(gè)月，多數(shù)小葉間膽管破壞消失，小膽管排列不整齊，狹窄或閉鎖，新生膽管明顯減少，在匯管區(qū)域幾乎見不到膽管，肝外型膽管閉鎖的肝內(nèi)膽管開放，而肝外部分或完全閉鎖，由于梗阻的部位和范圍不同，膽道閉鎖的病理改變也有差異，閉鎖的膽道在組織學(xué)上符合炎癥改變，有少許細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)締組織組成其內(nèi)面覆蓋肉芽組織，在肉芽組織中可見到很多圓形細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬膽色素的組織細(xì)胞，而具有內(nèi)腔的膽總管見不到上述病理改變，組織學(xué)結(jié)構(gòu)正

6、常，其內(nèi)襯以圓柱形上皮，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)2/3以上的膽管閉鎖病兒有巨肝細(xì)胞出現(xiàn)，與新生兒巨細(xì)胞肝炎相似，故認(rèn)為這兩種疾病有密切的關(guān)系。,,3.分型,先天性膽道閉鎖分型較多，有分為肝內(nèi)型和肝外型兩類，前者發(fā)病極少，國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)告；肝外型又分為6型，通常將Ⅰ、 Ⅱ 、Ⅲ 型稱為“不可吻合型”，或手術(shù)效果不理想型，占80%-90%，治療效果及預(yù)后甚差，將Ⅳ 、Ⅴ 、Ⅵ稱為“可吻合型”，占10%-20%。6型膽道閉鎖中認(rèn)為Ⅰ、 Ⅱ 型為膽道發(fā)育不良，

7、是炎癥損害膽道上皮，發(fā)生纖維性變，管道逐漸狹窄，但未完全閉鎖，如病變好轉(zhuǎn)，有恢復(fù)通暢可能，若炎癥繼續(xù)發(fā)展，則整個(gè)膽道完全閉鎖。第Ⅲ 型為真正膽道閉鎖，外膽道嚴(yán)重受累，上皮完全損壞，全部結(jié)構(gòu)發(fā)生纖維化，膽管完全消失，在肝十二指腸韌帶及肝,,門處均無(wú)肉眼可見有腔隙的通道，組織切片偶見少量粘膜組織，不能施行吻合手術(shù)；第Ⅳ 、Ⅴ 、Ⅵ型則為膽道中斷，即肝外膽道終于盲閉部位，盲袋內(nèi)有膽汁與肝相通，故可施行吻合手術(shù)。,,目前應(yīng)用較為廣泛的KASAI

8、分類，分為膽總管閉鎖（ Ⅰ型）、肝管閉鎖（ Ⅱ型） 、肝門部閉鎖（Ⅲ型）,,KASAI分類法特別對(duì)肛門部膽管形態(tài)分為6型： ①肝管擴(kuò)張型；②微小膽管型；③膽汁湖狀肝管型；④索狀肝管型；⑤塊狀結(jié)締組織肝管型；⑥肝管缺如型。,,4.癥狀及體征,漸進(jìn)性黃疸，鞏膜黃染是最早的體征，黃疸可出現(xiàn)在出生后不久或1個(gè)月內(nèi)，亦有在生理性黃疸消退1～2周后，本應(yīng)逐漸消退，反而呈進(jìn)行性加重，隨著黃疸的加重，糞便由正常黃色變淡以至白陶土色，有時(shí)由白陶土色又轉(zhuǎn)為

9、淡黃色，這是由于血液膽色素濃度過(guò)高膽色素通過(guò)腸壁滲入腸腔，使糞便著色，尿色加深，猶如濃茶色。最初3個(gè)月患兒營(yíng)養(yǎng)發(fā)育，身高和體重?zé)o明顯變化，3個(gè)月后發(fā)育減緩，營(yíng)養(yǎng)欠佳，精神萎,,靡，貧血，5～6個(gè)月后因膽道梗阻，脂肪吸 收障礙，脂溶性維生素缺乏，全身狀態(tài)迅速 惡化，維生素A缺乏引起眼干，指甲畸形，皮 膚干燥缺乏彈性；維生素D缺乏引起維生素D缺 乏病，抽搐；維生素K缺乏，血清凝血酶減少， 出現(xiàn)皮下淤

10、血及鼻出血等現(xiàn)象；易合并上呼吸 道感染及腹瀉。體檢可見腹部膨脹，肝臟腫大，表面光滑，質(zhì) 地堅(jiān)硬，邊緣圓鈍;晚期肝內(nèi)淤膽，肝纖維變性， 膽汁性肝硬化，可出現(xiàn)脾大，腹壁靜脈曲張和 腹水等門脈高壓癥狀，最后導(dǎo)致肝功能衰竭， 肝性腦病常是本病死亡的直接原因，如不能手 術(shù)重建膽道，一般生存期為1年。膽管閉鎖的早期診斷仍十分困難，所使用的診,,斷方法形式繁多，手段各異，均需結(jié)合臨床及實(shí)驗(yàn)室

11、檢查進(jìn)行綜合分析，輔以核素檢查，膽道造影及肝穿刺活檢，對(duì)診斷困難者主張?jiān)缙谑中g(shù)探查。,5.輔助檢查,現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)方法較多，但特異性均差，膽道閉鎖時(shí)，血清總膽紅素增高，一分鐘膽紅素的比例亦相應(yīng)增高，鹼性磷酸酶的異常高值對(duì)診斷有參考價(jià)值，Υ-谷氨酰轉(zhuǎn)酶 高峰值高于300IU/L，呈持續(xù)性高水平或迅速增高狀態(tài)，5′核苷酸酶在膽管增生越顯著時(shí)水平越高，測(cè)定值>25IU/L，甲胎蛋白高峰值低于40μg/ml，其他常規(guī)肝功能檢查的結(jié)果均無(wú)鑒別意

12、義。,,(一)血清膽紅素的動(dòng)態(tài)觀察：每周測(cè)定血清膽紅素，如膽紅素量曲線隨病程趨向下降，則可能是肝炎；若持續(xù)上升，提示為膽道閉鎖，但重型肝炎并伴有肝外膽道阻塞時(shí)，亦可表現(xiàn)為持續(xù)上升，此時(shí)則鑒別困難。(二)超聲顯象檢查 若未見膽囊或見有小膽囊(1.5cm以下)，則疑為膽道閉鎖，若見有正常膽囊存在，則支持肝炎，如能看出肝內(nèi)膽管的分布形態(tài)，則更能幫助診斷。(三)99mTc-diethyl iminodiacetic acid(DIDA)排泄

13、試驗(yàn) 近年已取代131碘標(biāo)記玫瑰紅排泄試驗(yàn)，有較高的肝細(xì)胞提取率(48%～56%)，優(yōu)于其他物品，可診斷由于結(jié)構(gòu)異常所致的膽道部分性梗阻，如膽總管囊腫或肝外膽管狹窄，發(fā)生完全梗阻時(shí)，則掃描不見腸道顯影，可作為重癥肝內(nèi)膽汁郁積的鑒別，在膽道閉鎖早期時(shí)，肝細(xì)胞功能良好，5分鐘顯現(xiàn)肝影，但以后未見膽道顯影，甚至24小時(shí)后亦未見腸道顯影，當(dāng)新生兒肝炎時(shí)，雖然肝細(xì)胞功能較差，但肝外膽道通暢，因而腸道顯影。,,(四)脂蛋白-X(Lp-x)定量測(cè)定

14、脂蛋白-X是一種低密度脂蛋白，在膽道梗阻時(shí)升高，據(jù)研究所有膽道閉鎖病例均顯升高，且在日齡很小時(shí)已呈陽(yáng)性，新生兒肝炎病例早期呈陰性，但隨日齡增長(zhǎng)也可轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，若出生已超過(guò)4周而Lp-X陰性，可除外膽道閉鎖;如>500mg/dl，則膽道閉鎖可能性大，亦可服用消膽胺4g/天，共2～3周，比較用藥前后的指標(biāo)，如含量下降則支持新生兒肝炎綜合征的診斷，若繼續(xù)上升則有膽道閉鎖可能。(五)膽汁酸定量測(cè)定 最近應(yīng)用于血紙片血清總膽汁酸定量法，膽道

15、閉鎖時(shí)血清總膽汁酸為107～294μmol/L，一般認(rèn)為達(dá)100μmol/L都屬淤膽，同年齡無(wú)黃疸對(duì)照組僅為5～33μmol/L，平均為18μmol/L，故有診斷價(jià)值，尿內(nèi)膽汁酸亦為早期篩選手段，膽道閉鎖時(shí)尿總膽汁酸平均為19.93±7.53μmol/L，而對(duì)照組為1.60±0.16μmol/L，較正常兒大10倍。,,(六)膽道造影檢查 ERCP已應(yīng)用于早期鑒別診斷，造影發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖有以下情況：①僅胰管顯影；②有時(shí)可

16、發(fā)現(xiàn)胰膽管合流異常，胰管與膽管均能顯影，但肝內(nèi)膽管不顯影，提示肝內(nèi)型閉鎖。新生兒肝炎綜合征有下列征象：①胰膽管均顯影正常；②膽總管顯影，但較細(xì)。(七)肝穿刺病理組織學(xué)檢查：一般主張作肝穿刺活檢，或經(jīng)皮肝穿刺造影及活檢，新生兒肝炎的特征是小葉結(jié)構(gòu)排列不整齊，肝細(xì)胞壞死，巨細(xì)胞性變和門脈炎癥，膽道閉鎖的主要表現(xiàn)為膽小管明顯增生和膽汁栓塞，門脈區(qū)域周圍纖維化，但有的標(biāo)本亦可見到多核巨細(xì)胞，因此，肝活檢有時(shí)能發(fā)生診斷困難，甚至錯(cuò)誤，有10～1

17、5%病例不能憑此作出正確診斷。,6.診斷和鑒別,,總之，在生后1個(gè)月時(shí)，一旦高度懷疑為膽道閉鎖，就應(yīng)進(jìn)行多種的鑒別診斷方法，如臨床、實(shí)驗(yàn)室、超聲、放射和組織切片等，外科探查也應(yīng)考慮，對(duì)病程已接近2個(gè)月而診斷依然不明者，應(yīng)作右上腹切口探查，通過(guò)最小的操作而獲得肝組織標(biāo)本和膽道造影，如發(fā)現(xiàn)膽囊，作穿刺得正常膽汁，提示近端膽管系統(tǒng)未閉塞，術(shù)中造影確定遠(yuǎn)端膽管系統(tǒng)，假如肝外膽管未閉塞，則作切取活檢或穿刺活檢，取自兩個(gè)肝葉以利診斷，如遇小而萎陷的

18、膽囊得白色膽汁時(shí)仍應(yīng)試作膽道造影，因新生兒肝炎伴嚴(yán)重肝內(nèi)膽汁郁積或肝內(nèi)膽管缺如，均可見到癟縮的膽囊，如造影顯示肝外膽管細(xì)小和發(fā)育不良，但是通暢，則作活檢并膽道沖洗后結(jié)束手術(shù)，假如膽囊閉鎖或缺如，則解剖肝門區(qū)組織進(jìn)行肝門腸管吻合術(shù)。本病與下列疾病相鑒別：1.新生兒肝炎 本病與新生兒肝炎鑒別最困難，有學(xué)者認(rèn),,為膽道閉鎖與新生兒肝炎可能為同一疾病的不同病理改變，約20%的新生兒肝炎有膽道完全性阻塞階段，梗阻性黃疸的表現(xiàn)，極似膽道閉鎖，但

19、此類患兒肝外膽道大部分正常，很少見脾大，經(jīng)一般治療，多數(shù)4～5個(gè)月后，膽道疏通，黃疸逐漸消退，可自然痊愈。臨床鑒別要點(diǎn)：肝炎男嬰多于女嬰，而膽道閉鎖女嬰多于男嬰；肝炎黃疸較輕有波動(dòng)，膽道閉鎖時(shí)黃疸持續(xù)性加重；肝炎時(shí)為黃色軟便，膽道閉鎖陶土色便出現(xiàn)較早且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)；膽道閉鎖時(shí)肝大較肝炎重，質(zhì)地硬，常伴有脾大。檢查鑒別要點(diǎn)： ①血清膽紅素：肝炎患兒隨病程而逐漸下降，膽道閉鎖呈持續(xù)升高；②血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的活化：新生兒肝炎只有23%的病

20、例超過(guò)500U； ③測(cè)定十二指腸引流液中的膽紅素：十二指腸液不含膽紅素者中，90%為先天性膽道閉鎖，有助于先天性膽道閉鎖的早期診斷； ④ 131I-RB排泄試驗(yàn)和99mTc-PL掃描：正常時(shí),,131I-RB靜脈注射后，為肝臟多角細(xì)胞攝取并通過(guò)膽汁排泄到腸道，不被腸道吸收，膽道閉鎖患兒玫瑰紅滯留于肝內(nèi)不進(jìn)入腸道，因此測(cè)定糞便內(nèi)131I的含量可了解膽道阻塞情況，一般按2UC/kg注入靜脈72h后測(cè)定糞便內(nèi)131I的含量，90%的膽道閉鎖1

21、31I隨糞便排泄量在5%以下，而新生兒肝炎患兒幾乎都在10%以上，99mTc-PL掃描亦有助于膽道閉鎖和新生兒肝炎的鑒別。2.新生兒溶血癥 此癥早期與膽道閉鎖相似，有黃疸，肝脾腫大等，但患兒有嚴(yán)重貧血表現(xiàn)，末梢血象大量核紅細(xì)胞，隨病兒長(zhǎng)大，血象多自行恢復(fù)正常。3.新生兒哺乳性黃疸 病因?yàn)槠咸烟侨┧峄D(zhuǎn)移酶的活力受到母乳中某些物質(zhì)的抑制，一般于出生后4～7天黃疸加重，2～3周最深，血膽紅素可達(dá)15～25mg/dl，停乳后2～4天高膽紅

22、素血癥迅速消退，本病臨床上無(wú)肝脾腫大及灰白便。4.先天性膽總管囊腫 本病為黃疸，腹部包塊，灰白色糞,,便，但黃疸為間歇性，B超可探及液平腫塊。,7.治療措施,目前手術(shù)治療是唯一途徑 盡早手術(shù)<60天效果好（有報(bào)告生后60天內(nèi) 手術(shù)者黃疸消退率在90%，而生后90-120天 以上手術(shù)者黃疸消退率在30%以下，故膽道 閉鎖手術(shù)時(shí)間最好在生后6-10周，不宜超過(guò) 生后90天）

23、術(shù)前準(zhǔn)備 準(zhǔn)備時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，一般在3-5天內(nèi)完成，為 預(yù)防術(shù)后逆行性膽管炎，術(shù)前3天最好口服 或靜脈應(yīng)用廣譜抗生素，同時(shí)每天給予VitK,,(1-2mg/kg)、適當(dāng)補(bǔ)充葡萄糖、維生素B、 C，術(shù)前如有貧血及低蛋白血癥，應(yīng)盡早糾 正（爭(zhēng)取血紅蛋白10g/l，白蛋白30g/l以上）手術(shù)方法 肝管空腸吻合 肝門空腸吻合(Kasai手術(shù)) 肝移植,,,,8.術(shù)后合并

24、癥,急性肝功能衰竭 尤其是生后3個(gè)月以上手術(shù)的晚期患兒，術(shù)后常因肝功能損害加重，可出現(xiàn)肝昏迷、腹水、消化道出血等。逆行性膽管炎 逆行性膽管炎是術(shù)后最常見并發(fā)癥，也是造成手術(shù)失敗的重要原因之一。由于膽汁瘺細(xì)微，當(dāng)發(fā)生膽管炎時(shí)，管壁因炎癥腫脹，使膽汁引流阻塞。本病術(shù)后40%-60%并發(fā)膽管炎，術(shù)后一過(guò)性膽汁引流良好最后又失敗的病例，約80%以上是逆行性膽管炎所致，故術(shù)后應(yīng)選用有效抗生素。,,門脈高壓癥和肝硬化（晚期并發(fā)癥）

25、 有報(bào)告門脈高壓癥發(fā)生率約為40%-60%， 尤其術(shù)后合并逆行膽管炎發(fā)生率更高，約 70%在術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生，因此術(shù)后2-3年內(nèi) 需密切隨診觀察。應(yīng)對(duì)措施1.手術(shù)方式改進(jìn),,,,2.對(duì)癥治療 促膽汁排泄藥：脫氧膽酸100mg，2次/天，靜脈或 口服數(shù)月 強(qiáng)地松龍：10mg，2次/天，術(shù)后7天開始靜脈用4天 廣譜抗生素 增加代謝及營(yíng)養(yǎng)藥 補(bǔ)充必須脂肪酸 中