1983年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)

1、1983年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng),麥克林托克—移動(dòng)的基因控制學(xué)說,,“我長期對(duì)玉米進(jìn)行交配實(shí)驗(yàn)，觀察帶斑點(diǎn)玉米的生長情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，斑點(diǎn)并不是由色素基因的變異引起的，而是一種抑制基因造成的。這種基因可以從一個(gè)染色體向另一個(gè)染色體移動(dòng)，也就是說，存在一種移動(dòng)的控制基因。這是1951年我提出的學(xué)說，但是沒有被承認(rèn)，直到30年后，才得到這次學(xué)術(shù)會(huì)的邀請(qǐng)?！?作者簡介,麥克林托克和她畢生的研究對(duì)象-玉米    美國

2、科學(xué)家巴巴拉-麥克林托克，1902年6月16日出于美國哈佛城。     她由于提出了“移動(dòng)的控制基因?qū)W說”，于1983年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這是世界上靠獨(dú)自研究成果而得此類獎(jiǎng)金的第一位女科學(xué)家 。,,麥克林托克（Barbara McClintock, 1902～1992）,美國女遺傳學(xué)家 1927年在康奈爾大學(xué)農(nóng)學(xué)院獲得植物學(xué)博士學(xué)位后，一直從事玉米細(xì)胞遺傳學(xué)方面的研究。 1939年，她當(dāng)選

3、為美國遺傳學(xué)會(huì)副主席 1944年，成為美國全國科學(xué)院院士。翌年，又擔(dān)任美國遺傳學(xué)會(huì)主席。 自1944年起，麥克林托克開始了對(duì)“轉(zhuǎn)座”理論的研究，并喜獲碩果。,※1951年，冷泉港的學(xué)術(shù)研討會(huì)，“染色體結(jié)構(gòu)與基因表達(dá)”，跳轉(zhuǎn)基因?qū)W說1956年，冷泉港的學(xué)術(shù)研討會(huì)，遭遇奚落與批評(píng)，選擇孤獨(dú)1970年末期，分子生物學(xué)進(jìn)一步發(fā)展，于1983年獲得生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的肯定！1992年9月2日，在冷泉港，她與世長辭麥克林托克終生未婚，因?yàn)樗炎约?/p>

4、全部的愛都奉獻(xiàn)給了她所摯愛的伙伴——玉米，以及她所摯愛的事業(yè)——遺傳學(xué),麥克林托克的玉米實(shí)驗(yàn),,初識(shí)玉米——跨進(jìn)遺傳學(xué)的門檻，遺傳學(xué)與細(xì)胞學(xué)的聯(lián)姻,1919年，麥克林托克在康乃爾大學(xué)農(nóng)學(xué)院注冊(cè)入學(xué)。1921年秋，她選修了一門唯一向本科生開放的遺傳學(xué)課程 。同時(shí)，麥克林托克還選修了植物學(xué)系夏普（L·W·Sharp）教授開設(shè)的細(xì)胞學(xué)課程。夏普的興趣集中于染色體的結(jié)構(gòu)以及在減數(shù)分裂和有絲分裂期間它們的行為的研究上。邁克林

5、托克在康乃爾大學(xué)植物學(xué)系讀研究生時(shí)，毫不猶豫地認(rèn)準(zhǔn)了這一研究方向——細(xì)胞遺傳學(xué) 當(dāng)時(shí)的康乃爾大學(xué)是玉米遺傳學(xué)的中心，這一研究傳統(tǒng)由愛默生（Rollins A·Emerson）教授所創(chuàng)立。玉米具有明確可辨的遺傳性狀，當(dāng)時(shí)已證明它籽粒上糊粉層的顏色以及胚乳的性質(zhì)，均受孟德爾遺傳因子所控制。玉米同果蠅不同，它一年才一熟，這就為研究人員細(xì)致深入的研究提供了充裕的時(shí)間。當(dāng)時(shí)的玉米遺傳學(xué)研究，集中在對(duì)突變性質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、描述、定位和積累上。

6、如果說，是愛默生開創(chuàng)了玉米遺傳學(xué)，那么麥克林托克則成功地實(shí)現(xiàn)了玉米遺傳學(xué)與細(xì)胞學(xué)的聯(lián)姻。,,在研究生期間，麥克林托克曾給一位細(xì)胞學(xué)家蘭道夫（Lowell F· Randolph）擔(dān)任助教。蘭道夫是一位頗有成就的細(xì)胞學(xué)家，他對(duì)玉米籽粒發(fā)育的細(xì)胞形態(tài)學(xué)的詳盡研究，直到今天依然是權(quán)威性的工作。當(dāng)時(shí)，他立志要完成的一項(xiàng)工作是確定玉米細(xì)胞中不同染色體的形態(tài)特征。然而，他所選取的根尖切片細(xì)胞，其中期染色體是如此之小，以至無法確定其細(xì)節(jié)特征

7、。因此，這一工作被耽擱下來，似乎前景黯淡?！　　　?925年，麥克林托克來到了蘭道夫的實(shí)驗(yàn)室，事情立刻發(fā)生了戲劇性的變化。麥克林托克一下子抓住了問題的關(guān)鍵。她發(fā)現(xiàn)，對(duì)于細(xì)胞學(xué)研究來說，玉米的根尖切片遠(yuǎn)不是一種合適的材料，相反，玉米的小孢子細(xì)胞在分裂過程中，其中期或后期染色體更為清晰可辨。當(dāng)時(shí)，恰好貝林（Belling）發(fā)明一種新的乙酸洋紅涂片技術(shù)，這種方法特別適合于玉米，通過它可觀察到每一條玉米染色體分裂和復(fù)制的全過程。麥克林托克采

8、納了這一方法，加之選用的材料合適，經(jīng)過幾周的努力，她鑒定出玉米細(xì)胞中每條染色體的不同形態(tài)特征。根據(jù)染色體的長度，她把最長的一條命名為1號(hào)染色體，最短的一條命名為10號(hào)染色體。,,到1931年為止，在麥克林托克及其他人的努力之下，在玉米中所發(fā)現(xiàn)的10個(gè)遺傳連鎖群已與10條染色體之間建立起了一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系。相比于果蠅遺傳學(xué)，玉米遺傳學(xué)自有其得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。由于果蠅的染色體十分微小，其精細(xì)特征難以辨認(rèn)，所以摩爾根學(xué)派對(duì)遺傳學(xué)染色體學(xué)說的貢獻(xiàn)主

9、要是基于對(duì)交換實(shí)驗(yàn)的推斷，缺乏從染色體的直接觀察中所得到的證據(jù)。相形之下，玉米的10條染色體在形態(tài)上，有明顯可辨的特征。1931年，麥克林托克發(fā)現(xiàn)，9號(hào)染色體在其短臂的末端有一個(gè)明顯的結(jié)。具染色結(jié)的染色體攜有基因C（糊粉層有顏色）、基因sh（胚乳呈皺縮型）和基因wx（胚乳為蠟質(zhì)型）。遺傳學(xué)交換實(shí)驗(yàn)表明，這些基因的次序?yàn)閣x—sh—C，并且它們都位于具染色結(jié)的短臂上，因此，可以確定染色結(jié)和這些基因之間為一連鎖關(guān)系。這一實(shí)驗(yàn)不僅令人信服

10、地證實(shí)了基因與特定染色體之間的關(guān)系，而且它還是發(fā)現(xiàn)“轉(zhuǎn)座”的序曲。因?yàn)辂溈肆滞锌耸状伟l(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)座基因（Ds）就是位于這一結(jié)節(jié)附近，它對(duì)基因C所產(chǎn)生的影響，導(dǎo)致玉米籽粒的糊粉層顯示出斑斑點(diǎn)點(diǎn)的景觀。,,從1929年到1931年，在康奈爾玉米地里辛勤耕耘的麥克林托克共發(fā)表了9篇論文，詳細(xì)敘述了她在玉米染色體形態(tài)學(xué)以及在成功地將細(xì)胞學(xué)標(biāo)記與已知的遺傳標(biāo)記聯(lián)系起來兩方面所作的探索。1931年夏，麥克林托克來到密蘇里大學(xué)；1933年，經(jīng)摩爾根等人推

11、薦，她獲得古根海姆獎(jiǎng)學(xué)金去了德國。1942年，麥克林托克來到美國長島冷泉港實(shí)驗(yàn)室，那是一個(gè)著名的分子生物學(xué)研究基地。正是在那兒，麥克林托克開始了她一生中最為重要的研究工作。,“轉(zhuǎn)座”——嶄新的遺傳觀念,美國中部和南部玉米的起源地，有著玉米的原始類型，其籽粒有藍(lán)色的、咖啡色的或紫紅色的。籽粒顏色取決于玉米胚乳上糊粉層的色素，糊粉層上色素的合成受玉米基因的控制 。有時(shí)，我們能發(fā)現(xiàn)，在同一穗棒上有不同顏色的籽粒，常見的有紫紅色籽粒鑲嵌于其

12、中，這一現(xiàn)象可用孟德爾遺傳定律來解釋。 然而，有一種現(xiàn)象卻令人迷惑不解：這就是在同一個(gè)籽粒上有時(shí)會(huì)出現(xiàn)斑斑點(diǎn)點(diǎn)，或者是無色背景上嵌有色素點(diǎn)，或者是有色背景上呈現(xiàn)出無色區(qū)域，這是怎么回事呢？最早注意到這一現(xiàn)象的是愛默生，他猜測(cè)，這也許是由于基因的不穩(wěn)定性造成的。但是，它卻違背孟德爾遺傳定律。,,麥克林托克是從研究染色體的斷裂端行為開始步入這一研究領(lǐng)域的 。她發(fā)現(xiàn)，在玉米細(xì)胞核中的9號(hào)染色體短臂上，有一特定位點(diǎn)（位于結(jié)節(jié)附近），經(jīng)常發(fā)生

13、斷裂并導(dǎo)致一系列表現(xiàn)型上的變化，這一發(fā)現(xiàn)極其重要。如前所述，麥克林托克的早期工作曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)在9號(hào)染色體短臂上的結(jié)節(jié)附近處的基因與胚乳的色素、形狀、性質(zhì)有關(guān)。這樣就有可能通過觀察胚乳的色素、形狀來判斷染色體斷裂所帶來的效應(yīng)。 1944年，麥克林托克種下了一批玉米。這批玉米的幼苗在發(fā)育的早期，第9對(duì)染色體的一條或兩條已經(jīng)重新斷裂，產(chǎn)生了大量的突變。在每一棵突變型的幼苗中，可以看到本不屬于它的斑駁雜色——白色葉片上鑲有淡黃色或綠色斑點(diǎn)；而淺綠

14、色或黃色葉片上嵌著綠色斑點(diǎn)。麥克林托克整整花了兩年的時(shí)間才朦朦朧朧地看清了一些線索，這就是“轉(zhuǎn)座”的萌芽。在其后的4年中，麥克林托克繼續(xù)穿梭于玉米地中，用肉眼觀察幼苗的斑點(diǎn)及其籽粒的顏色，在顯微鏡下捕捉其染色體的微細(xì)特征。最后，她終于提煉出一個(gè)遺傳學(xué)史上大膽而又新穎的思想——“轉(zhuǎn)座”理論。,,1944年的夏天，麥克林托克以自株授粉的方式種下了這樣一批9號(hào)染色體帶有斷裂端的玉米，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其子代中染色體的斷裂仍發(fā)生在9號(hào)染色體的特

15、殊位點(diǎn)上。斷裂的結(jié)果是，產(chǎn)生一個(gè)具有著絲粒的片段以及一個(gè)包括特殊位點(diǎn)在內(nèi)的無著絲粒片段。無著絲粒片段游離于細(xì)胞核中，造成它上面所攜帶的顯性基因缺失，于是同源隱性基因得到表達(dá)。從表現(xiàn)型上來看，由于抑制色素形成的顯性基因（I）丟失，致使胚乳糊粉層上無色的背景顯示出色素，這就是玉米籽粒上的斑斑點(diǎn)點(diǎn)。猶如環(huán)狀染色體所造成彩斑模式，但它的細(xì)胞學(xué)機(jī)制卻與特殊位點(diǎn)的斷裂有關(guān)。,,麥克林托克敏銳地看到，不同于其它事件引起的偶然斷裂，該位點(diǎn)的斷裂是一種高

16、度非隨機(jī)性的、可遺傳的事件，這就表明，該位點(diǎn)上存在一個(gè)控制因子，它導(dǎo)致染色體的解離（斷裂），她命名為Ds因子（Dissociation，意為離異）。當(dāng)麥克林托克運(yùn)用三點(diǎn)測(cè)交欲精確地測(cè)定Ds位點(diǎn)時(shí)，竟然發(fā)現(xiàn)Ds是不穩(wěn)定的，它可以從染色體的一個(gè)位點(diǎn)跳到另一個(gè)位點(diǎn)。這就是“轉(zhuǎn)座”概念首次浮現(xiàn)。,Ac-Ds轉(zhuǎn)座系統(tǒng),Ds所導(dǎo)致的解離事件，似乎還受到另外一個(gè)因子的控制。麥克林托克觀察到，1944年夏天所種植的那批玉米，它們的籽苗幼葉上出現(xiàn)一種奇特

17、的變異類型，即在幼葉上有一對(duì)同源區(qū)域（它們來自于一對(duì)姐妹細(xì)胞），其中一半表現(xiàn)為色素減少，而另一半則相應(yīng)地表現(xiàn)為色素的增多。從這一逆向關(guān)系中，麥克林托克領(lǐng)悟到，一定是在有絲分裂期間，兩個(gè)姐妹細(xì)胞中的一個(gè)得到了另一個(gè)細(xì)胞所失去的因子，該因子與調(diào)節(jié)突變頻率有關(guān)，或者說它控制著Ds的解離事件，致使同源區(qū)域的色素呈現(xiàn)出逆向關(guān)系，這就是Ac因子（Activation，意為活化）。Ac與Ds構(gòu)成一個(gè)控制體系，其中Ac的活動(dòng)是自主的，亦即它能夠自發(fā)轉(zhuǎn)座

18、（移位），并影響其它基因的表達(dá)；Ds的活動(dòng)是非自主的，因其中央部分發(fā)生缺失，失去了自發(fā)移位功能，只有當(dāng)基因組上有同一族的自主因子（如Ac）存在時(shí)，才能夠轉(zhuǎn)座（移位）。,,,,,,遺傳學(xué)交換實(shí)驗(yàn)表明，Ac相當(dāng)于一個(gè)顯性因子，它位于9號(hào)染色體長臂上，Ac與Ds隔開一段距離，但卻能遙控指揮Ds。但是，當(dāng)欲精確定位Ac時(shí)，才發(fā)現(xiàn)Ac本身也可移動(dòng)，又是一個(gè)轉(zhuǎn)座因子！　　　　后來的實(shí)驗(yàn)又進(jìn)一步表明，Ds除了能導(dǎo)致染色體解離之外，它還可能引起鄰近

19、基因的突變。當(dāng)Ds插入顯性有色基因C附近時(shí)，致使C突變成為無色隱性基因c，或者說抑制了C的顯色功能，于是，在籽粒有色的背景上就出現(xiàn)了無色區(qū)域；另一方面，當(dāng)Ds插入隱性無色基因c附近時(shí)，導(dǎo)致c突變?yōu)镃，于是，在籽粒無色的背景上顯示出有色區(qū)域。由于Ds的跳躍是如此之快，致使它所控制的顏色基因時(shí)開時(shí)閉，從而表現(xiàn)為玉米籽粒上的斑斑點(diǎn)點(diǎn)。當(dāng)然，這一切都需在Ac存在的情況下才會(huì)發(fā)生。,,麥克林托克發(fā)現(xiàn)，Ds-Ac系統(tǒng)在5個(gè)已知位點(diǎn)上出現(xiàn)，其中3個(gè)與

20、色素形成有關(guān)，第4個(gè)與淀粉組成有關(guān)，第5個(gè)與籽粒的形態(tài)有關(guān)。既然Ac-Ds體系能控制如此相異的基因行為，麥克林托克由此做出一個(gè)重要的推斷，這就是它也能控制任何其它基因的行為，所謂基因的突變也許正是它們活動(dòng)的結(jié)果。她的這一推論意義深遠(yuǎn)，因?yàn)榻?jīng)典遺傳學(xué)的中心概念是把基因的突變看作是隨機(jī)的、不受控制的，而麥克林托克卻猜測(cè)突變受某種控制因子的制約，而這種控制因子的行為又是對(duì)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的改變所做出的反應(yīng) 更深入的研究還表明，Ac-Ds體系只不

21、過是不同控制體系中最先發(fā)現(xiàn)的一個(gè)。比如，從基因A1→a1的突變，就可以由不同的控制因子所引起，其中有Ac、Dt、Spm等，它們所產(chǎn)生的表現(xiàn)型完全相似，只是在做遺傳學(xué)交換實(shí)驗(yàn)時(shí)，才表現(xiàn)出不同的行為。由此可見，整個(gè)轉(zhuǎn)座理論層層疊疊，猶如一幢迷宮，然而，麥克林托克的手中卻有一根阿莉阿德涅的線團(tuán)（這根線正是由她那高超的想象力以及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)事實(shí)所編織），在迷宮中運(yùn)行自如，并由此向我們揭示了整個(gè)轉(zhuǎn)座理論的非凡魅力以及由此導(dǎo)致的巨大應(yīng)用價(jià)值。,成功（

22、一）鐘情于經(jīng)典遺傳學(xué)方法,與現(xiàn)代的分子生物學(xué)家相比，麥克林托克具有獨(dú)特的研究思想與方法。 麥克林托克的教育背景以經(jīng)典遺傳學(xué)為主，相比于分子遺傳學(xué)，經(jīng)典遺傳學(xué)有其獨(dú)特的優(yōu)越性，因?yàn)樗苯訉⒒蚺c功能對(duì)應(yīng)起來，省去了中間過程，而不是像分子遺傳學(xué)家那樣，僅關(guān)注于基因決定蛋白質(zhì)的過程上。,成功（二）獨(dú)辟蹊徑——遺傳學(xué)領(lǐng)域的異端者,（1）當(dāng)摩爾根等科學(xué)巨匠正在顯微鏡下的果蠅身上忙個(gè)不停時(shí)，麥克林托克卻在田野里專心致志地觀察玉米的外形。當(dāng)時(shí)大家普

23、遍認(rèn)為，對(duì)于遺傳分析來說，一年才熟一季的玉米讓人等得心焦，而二個(gè)星期就能繁殖一代的果蠅則見效迅速。然而在麥克林托克看來，玉米身上隱藏著如此之多的奧秘，一年的觀察時(shí)間都還嫌少；,,(2)當(dāng)時(shí)的主流遺傳學(xué)家們更多地使用生化分析的方法將性狀定量化、孤立化和簡單化，這是從物理學(xué)家的思維方式中移植過來的。麥克林托克卻始終忠于博物學(xué)家的傳統(tǒng)，使用古老的觀察方法，注重從定性、整體、連貫的角度去描述、追蹤、分析玉米的基因組成。所以，她始終看到的是一個(gè)整

24、體的生物體，并善于從細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)、胚胎學(xué)統(tǒng)一的角度去考慮問題，這使她看到了更多別人看不到的東西，“轉(zhuǎn)座”就是一例。,,麥克林托克一生都對(duì)玉米情有獨(dú)鐘，而玉米也正是她走向成功的關(guān)鍵。最近，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在玉米基因組的20億個(gè)堿基對(duì)中，其中轉(zhuǎn)座因子就占了一半以上。這簡直是命運(yùn)對(duì)麥克林托克特別的垂青！如果不是以玉米作為實(shí)驗(yàn)材料，也許我們今天還無緣與“轉(zhuǎn)座”相識(shí)。,成功（三）心血的付出,麥克林托克身材嬌小，但卻精力充沛，體格健壯，這也正是她能

25、成為一名優(yōu)秀遺傳學(xué)家的良好素質(zhì)。她不僅僅是在顯微鏡下觀察細(xì)胞中的染色體，還需在烈日下種植玉米；有時(shí)碰到連續(xù)幾天的暴雨，她就要在玉米地里排水、培土，使玉米根系牢牢地固著于土壤之中。,從誤解到理解,1951年的冷泉港學(xué)術(shù)研究會(huì)上，麥克林托克通報(bào)了她對(duì)轉(zhuǎn)座理論的研究 ---受到了前所未有的冷遇 經(jīng)典遺傳學(xué)而言，摩爾根的基因理論強(qiáng)調(diào)的是基因的穩(wěn)定性、突變的隨機(jī)性 .比德爾“一個(gè)基因一種酶”學(xué)說突出的是基因的功能性，亦即它編碼合成蛋白質(zhì)的能力。

26、然而，轉(zhuǎn)座理論恰恰與此相對(duì)立。從另一方面來看，對(duì)于轉(zhuǎn)座概念的拒絕，也反映了經(jīng)典遺傳學(xué)方法本身的局限 .20世紀(jì)70年代以來，當(dāng)細(xì)菌、酵母、果蠅中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)座基因的報(bào)道之后，人們才想起麥克托克早在20世紀(jì)50年代初就對(duì)玉米中的轉(zhuǎn)座基因有過透徹的研究和報(bào)道。1983年，遲來的桂冠——諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)終于降臨在麥克林托克頭上。,“轉(zhuǎn)座子”理論冷落三十年的原因,第一，從轉(zhuǎn)座子理論和經(jīng)典遺傳學(xué)的關(guān)系來看，轉(zhuǎn)座子理論推翻了經(jīng)典遺傳學(xué)關(guān)于基

27、因是穩(wěn)定的這一傳統(tǒng)觀念，是一種革命性的理論，因而不能為經(jīng)典遺傳學(xué)家所接受。第二，從轉(zhuǎn)座子理論和分子遺傳學(xué)的關(guān)系來看，是由于前者走在了時(shí)代前面，是一種超時(shí)代的發(fā)現(xiàn)?？茖W(xué)界還沒有做好接受它的準(zhǔn)備。因而不可避免地遭到分子遺傳學(xué)家的冷落。,,第三，從轉(zhuǎn)座子賴以建立的實(shí)驗(yàn)材料看，是因?yàn)樗x開了分子生物學(xué)的主流。此外，一定程度上，也和她的孟德爾式的孤軍作戰(zhàn)的方式有關(guān)。,學(xué)習(xí)的地方,1 敢于推翻傳統(tǒng)理論觀念的革命精神；2 學(xué)習(xí)她不因冷遇而自棄，