諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎簡介

1、08諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎,,獲獎技術(shù)：人乳頭狀瘤病毒,德國科學(xué)家哈拉爾德?楚爾?豪森（Harald zur Hausen）因發(fā)現(xiàn)引發(fā)子宮頸癌的人乳頭狀瘤病毒，獲得08年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。人乳頭狀瘤病毒，簡稱HPV，70％的宮頸癌與HPV－16和HPV－18有關(guān)系，這種病毒是導(dǎo)致宮頸癌的罪魁禍首。,人乳頭狀病毒,08諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎獲獎人,德國科學(xué)家哈拉爾德?楚爾?豪森及兩名法國科學(xué)家弗朗索瓦絲?巴爾－西諾西和克?蒙塔尼。,人類乳頭狀瘤病毒（H

2、uman papillomavirus，HPV）是一種嗜上皮性病毒，在人和動物中分布廣泛，有高度的特異性，長期以來，已知HPV可引起人類良性的腫瘤和疣，如生長在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長在粘膜上的乳頭狀瘤。HPV是一種具有種屬特異性的嗜上皮病毒，屬雙鏈閉環(huán)的小DNA病毒，包含約8000個堿基對。其中包括8個早期開放讀碼框架（E1-E8）、2個晚期讀碼框架和1個非編碼長控區(qū)。在早期開放讀碼框架中，E6和E7基因

3、對細胞生長刺激最為重要，E6、E7編碼的E6、E7蛋白引起宮頸上皮細胞永生化。而晚期讀碼框L1和L2基因分別編碼HPV的主要和次要衣殼蛋白，組裝成HPV的衣殼。自從1976年zur Hansen提出HPV可能是性傳播致癌因素以來，HPV感染與宮頸癌關(guān)系的研究成為腫瘤病毒病因研究的熱門課題。,人乳頭狀瘤病毒基本概念,病毒分析已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100種類型的人乳頭狀瘤病。發(fā)現(xiàn)其中6型和11型危險性低，發(fā)育異常也很少；而16、18、31、33、35、4

4、5型則具有高危險性，常可引起發(fā)育異常。而絕大多數(shù)肛門人乳頭狀瘤病毒感染都是6型和11型。 　　人乳頭狀瘤病毒至少引起人類10余種疾病。常見的為尋常疣，學(xué)齡兒童的發(fā)病率高達50%。它還可引起多種性傳播疾病，其中最主要的為尖銳濕疣。而引起手、足部位 “尋常疣”的HPV與在生殖器和肛門區(qū)域引起疣的HPV是不同。 　　某些類型的人乳頭狀瘤病毒還與生殖道惡性病變的發(fā)生有關(guān)，如子宮頸癌、肛門癌、陰道癌和陰莖癌。但在生殖器或肛門周圍能引起外生型疣

5、的人乳頭狀瘤病毒類型并不會引起癌癥,人乳頭狀瘤病毒對人體的危害,病毒發(fā)現(xiàn)的意義,在于高危型人乳頭瘤狀病毒檢測在宮頸病變診治中的應(yīng)用,,,,目的探討對官頸病變患者進行高危型人乳頭瘤狀病毒（HPV-DNA）檢測及追蹤的臨床意義。方法對228倒宮頸細胞學(xué)檢查異常的宮頸病變患者進行高危型人乳頭瘤狀病毒（HPV-DNA）檢測．對檢測的HPV-DNA陽性患者（陽性組）和HPV—DNA陰性患者（陰性組）的細胞學(xué)檢查、陰道鏡下定位活檢病理學(xué)檢查結(jié)果進行

6、分析對比，并對HPV—DNA陽性患者一年后的轉(zhuǎn)歸情況進行追蹤。結(jié)果（1）228例宮頸細胞學(xué)檢查異?；颊咧?，感染高危型人乳頭瘤狀病毒（HPV-DNA陽性）159倒，感染率69．7％。（2）細胞學(xué)檢查診斷：HPV-DNA陽性組鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）發(fā)生率17．6％（28／159），顯著高于HPV-DNA陰性組1．45％（1／69）（P〈0．01）。（3）陰道鏡及組織病理學(xué)檢查：陽性組宮頸癌及癌前病變發(fā)生率28．3％（45／159），顯著高

7、于HPV-DNA陰性組宮頸癌及癌前病變發(fā)生率2．9％（2／69）（P〈0．01）。（4）HPV-DNA陽性患者一年后轉(zhuǎn)陰率88＋4％（130／147）．11．6％（17／147）的患者持續(xù)感染，宮頸炎患者HPV—DNA轉(zhuǎn)陰率最高92．2％。結(jié)論高危型人乳頭瘤狀病毒（HPV-DNA）感染者是宮頸癌及癌前病變的高危人群，檢測和追蹤高危型HPV感染對及時發(fā)現(xiàn)癌前病變及宮頸癌有重要的價值。,人乳頭狀瘤病毒傳染途徑,人乳頭狀瘤的患者和攜帶者是主要

8、的傳染源。在美國，人乳頭狀瘤病毒感染是最常見的性傳播疾病之一。它的感染性很強，最常由性接觸傳播，它可以在疣未產(chǎn)生前或未出現(xiàn)明顯癥狀的情況下就傳染給他人。另外，密切接觸、皮膚擦傷、嬰兒通過感染的產(chǎn)道、自身接種（通過抓搔傳染到身體的其它部位）和污染物傳播也是比較常見的傳播途徑。 　　感染人乳頭狀瘤病毒的危險因素 　　1、有多個性伴侶； 　　2、過早的性生活（在16歲之前）； 　　3、吸煙； 　　4、患有其它性傳染病； 　　5、因

9、為臨床治療、艾滋病和其它原因而導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)缺陷，使得機體抵抗力下降。,人乳頭狀瘤病毒臨床表現(xiàn),多數(shù)肛門生殖器疣都沒有明顯癥狀，但患者多有肛門瘙癢、燒灼等癥狀。人乳頭狀瘤病毒感染潛伏期時多沒有任何癥狀，出現(xiàn)癥狀時估計感染已經(jīng)有3個月或幾年了。,人乳頭狀瘤病毒預(yù)防,預(yù)防人乳頭狀瘤病毒主要是避免性接觸傳播。性生活時使用避孕套可以幫助預(yù)防HPV的傳播。臨床研究已經(jīng)顯示那些經(jīng)常使用避孕套的男性比那些偶爾使用避孕套或從來不使用避孕套的男性，患上生

10、殖疣的機會更少。 　　夫妻之間保持忠貞（沒有婚外性關(guān)系）也是很好的保護方法。有HPV的人在與人發(fā)生性關(guān)系之前應(yīng)告訴對方，做好防護措施。并且，在有生殖器或肛門周圍疣的情況下也不應(yīng)發(fā)生性關(guān)系。 　　臨床研究還顯示，包皮切除術(shù)對于抵抗人乳頭狀瘤病毒的感染可以起到一個保護作用，生殖疣常好發(fā)于沒有行過包皮切除術(shù)的男性。另外，包皮切除術(shù)還可使陰莖癌的發(fā)生率降低1/10。 　　由于大多數(shù)的子宮頸癌的發(fā)生都與人乳頭狀瘤病毒傳染有關(guān)，所以子宮頸癌的

11、篩查很重要。它可以在腫瘤擴散以前就得到早期的發(fā)現(xiàn)和治療。所有性生活活躍的婦女或所有年齡在18歲以上的婦女，都應(yīng)定期進行婦產(chǎn)科檢查。其中要包括能發(fā)現(xiàn)子宮頸周圍異常細胞的巴氏試驗（Pap test）。,人乳頭狀瘤病毒治療,人乳頭狀瘤病毒本身無法治愈，治療的主要目的的緩解癥、治療疣體?；颊呖梢宰孕惺褂玫乃幬镉?.5% podofilox、5% imiquimod軟膏(咪喹莫特軟膏)以及凝膠，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥物有10％-25％的鬼臼毒素

12、酊、80％-90％的三氯醋酸。另外，干擾素、激光也可用于治療。確診為尖銳濕疣后推薦使用革疣擦劑.,人乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌,Hpv感染與宮頸癌,HPV感染與宮頸癌的危險性,HPV感染與宮頸癌的關(guān)系最初在19世紀70年代提出，此后許多流行病學(xué)和分子學(xué)研究均毫無疑問的證實了HPV與宮頸癌的病因?qū)W聯(lián)系。Bosch和Manos等通過收集來自22個國家的宮頸癌活檢標本作PCR檢測，發(fā)現(xiàn)99.7%的腫瘤中都可以檢測到HPV DNA，而且各國間無顯

13、著差異。這是迄今為止所報道人類腫瘤致病因素中的最高檢出百分數(shù)，同時表明HPV感染與宮頸癌的相關(guān)具有普遍意義。,）,,病例-對照研究是檢驗病因假說的一種分析流行病學(xué)方法。不論是在拉丁美洲采用準確性較低的檢測技術(shù)（FISH）進行的大規(guī)模流行病學(xué)研究，還是采用較高靈敏度檢測技術(shù)（PCR，HC-II）的研究,所有的結(jié)果均顯示HPV感染與宮頸癌有明顯的相關(guān)性（OR=3.6-254.2），尤其是HPV16型和18型。Muňoz等在哥倫比亞和西班牙（

14、宮頸癌發(fā)病率前者比后者高8倍）進行的人群基礎(chǔ)上的病例-對照研究中，包括436例組織學(xué)確診的病例和隨機抽取的387例來自病例所在人群的對照，同時采用了三種HPV DNA檢測技術(shù)（ViraPap、SH 和PCR）。這一研究避免了人群和地區(qū)的選擇性偏移，同時又考慮到檢測技術(shù)間的差異，在調(diào)整了一些混雜因素后三種檢測方法都得出相同的結(jié)論：在兩個國家中HPV16，18，31，33和35型與宮頸癌均呈強相關(guān)性，提示HPV與宮頸癌具有病因關(guān)系。隊列研究

15、是用來驗證疾病病因假說另一種重要的分析流行病學(xué)方法，它能夠直接體現(xiàn)HPV感染與宮頸癌發(fā)生的時序性，更有力地驗證病因假說。Campion對100例輕度宮頸上皮內(nèi)病變（CIN I）隨訪了兩年多，56%的HPV16，18陽性者進展為重度宮頸上皮內(nèi)病變（CIN III），而HPV6陽性的對象僅20%發(fā)生進展。Murthy等用原位雜交方法的研究顯示，63例宮頸不典型增生發(fā)展為原位癌，對組織標本檢測HPV16/18，陽性率為68.3%，而44例非進

16、展性不典型增生其陽性率為27.3%，相對危險度為5.9（95%CI：2.5-14.1）,具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。此外，在細胞學(xué)和分子生物學(xué)方面也獲得了人乳頭狀瘤病毒致癌的有力證據(jù)。1995年WHO和IARC已將HPV確定為是宮頸癌的病因,HPV型別與宮頸癌,生殖道感染HPV最常見的型別即16,18,6,11型。HPV6和11型經(jīng)常感染外陰、肛門、陰道等部位，屬于低危型別，濕疣或?qū)m頸上皮內(nèi)低度病變婦女中多常見，與宮頸浸潤癌無明顯關(guān)聯(lián)；而16

17、和18型則屬于高危型別。來自世界各國的宮頸癌組織標本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型別的HPV占23%。HPV的型別與宮頸癌的病理類型有關(guān)，在宮頸鱗狀上皮細胞癌中HPV16占主要地位（51%的鱗狀上皮細胞癌標本），而在宮頸腺狀上皮細胞癌（56%腺狀上皮細胞癌標本）和宮頸腺鱗細胞癌（39%腺鱗細胞癌標本）中HPV18占主要地位。

18、HPV16、18型感染很普遍，沒有明顯的地區(qū)差異，有些HPV型別有地理位置的差異。我國HPV感染型別中52和58型檢出率較高。在臺灣進行的一項研究也表明，52和58型較常見。HPV45型在非洲西部宮頸癌組織中很常見，而HPV39和59型僅在美洲的中部和南部宮頸癌組織中出現(xiàn)。,HPV感染在宮頸癌自然史中的作用,HPV感染生殖道是一個長期的過程，可潛伏在細胞內(nèi)若干年，一旦機體免疫力降低，潛伏的病毒可恢復(fù)活動。HPV感染過程通常分為潛伏感染期

19、、亞臨床感染期、臨床癥狀期和HPV相關(guān)的腫瘤期。宮頸癌也有一系列的前驅(qū)病變，即宮頸上皮不典型增生，在病理上稱宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），通常又根據(jù)嚴重程度分成三級：宮頸上皮內(nèi)輕度瘤變（CIN I）、宮頸上皮內(nèi)中度瘤變（CIN II）和宮頸上皮內(nèi)高度瘤變（CIN III），這些癌前病變均有可能發(fā)展為宮頸浸潤癌。,,在某些自然的或?qū)嶒灄l件下，HPV病毒誘發(fā)的乳頭狀瘤雖具有轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮細胞癌的傾向，然而并不是所有的HPV感染者和CIN都會進展

20、為癌。對于大多數(shù)乳頭狀瘤，這種轉(zhuǎn)化還需要其它輔助因子的存在，例如吸煙、化學(xué)物質(zhì)、宿主因素（例如HIV感染）和環(huán)境協(xié)同因素等，均對疣、乳頭狀瘤轉(zhuǎn)為惡性腫瘤有致突變及啟動作用。有學(xué)者提出了HPV與HSV協(xié)同作用誘發(fā)宮頸亞性轉(zhuǎn)化的假說：特異性乳頭狀瘤病毒感染正常細胞導(dǎo)致乳頭狀瘤細胞增生，在HSV感染的啟動下，引起宮頸表皮內(nèi)惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生，最后導(dǎo)致浸潤癌。這一假說還需進一步驗證。,,有關(guān)HPV感染和CIN對象轉(zhuǎn)歸的研究有很多。一些前瞻性研究顯示

21、，HPV感染陽性的婦女在2年內(nèi)有15-28%進展為宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL），尤其是HPV 16和18型感染危險性更高。HPV陽性婦女能否進展到宮頸上皮內(nèi)高度病變和癌癥，與HPV的型別有很大聯(lián)系。有研究顯示在宮頸低度病變的婦女中，高危型別HPV感染陽性的婦女宮頸病變進展的危險性大于低危型HPV感染或HPV陰性的婦女。此外，HPV DNA劑量水平、HPV首次感染的時間等也很重要。,選擇原因,健康是一個人奮斗的資本，健康是一家人幸福生活的