臨床藥師參與真菌藥物治療總結(jié)與研究

1、深部臟器的真菌感染,發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴(yán)重 –抗生素的大量使用或?yàn)E用 –菌群失調(diào) –免疫抑制劑的大量應(yīng)用 –皮質(zhì)激素，–器官移植 –白血病、艾滋病等嚴(yán)重疾病摧毀免疫力對(duì)抗真菌藥物的研究與開發(fā)受到重視,真菌感染的病原學(xué),主要致病菌為：?假絲酵母菌：白色念珠菌、熱帶念珠菌常見，少見的有光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌。?曲霉菌：絕大部分為非致病菌，引起肺曲霉病及敗血癥等常

2、見煙曲霉，其次黃曲霉?新型隱球菌?毛霉菌目：包括毛霉菌和根霉菌?組織胞漿菌,,流行病學(xué)變遷,真菌感染發(fā)生率呈顯著增多趨勢(shì)白念珠菌仍然是最常見臨床分離致病菌 非白念珠菌如熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、 光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成為致死的重要病原真菌,各種念珠菌感染所占的比例,嗨,嗨,主要的參與者,機(jī)會(huì)感染,念珠菌,曲霉菌,鐮刀菌,念 珠 菌,白色念珠菌,曲 霉 菌,煙曲霉,黃曲霉,醫(yī)學(xué)真菌檢驗(yàn),常規(guī)檢查法

3、 主要包括：①形態(tài)學(xué)檢查(直接鏡檢+染色鏡檢)。②培養(yǎng)檢查。③組織病理學(xué)檢查。特殊檢查 主要包括：①血清學(xué)方法。②分子生物學(xué)方法。,血清學(xué)方法,1) G試驗(yàn)（1.3-ß-D-葡聚糖）2）GM試驗(yàn)（半乳甘露聚糖抗原）3）甘露聚糖4）烯醇化酶抗原5）D-阿拉伯糖醇6）念珠菌熱敏抗原（cand-tec抗原）7）隱球菌莢膜多糖抗原,分子生物學(xué),是目前真菌感染診斷中最活躍的一種方法。優(yōu)點(diǎn)是早期快速確定真菌；可快速確

4、定真菌的種屬和分類；監(jiān)測(cè)真菌對(duì)治療的反應(yīng)。1）多聚酶鏈反應(yīng)PCR2）分子雜交3）DNA序列分析4）基因芯片技術(shù),抗真菌藥物分類、作用機(jī)制 及臨床應(yīng)用,多烯類兩性霉素B及含脂制劑制霉菌素脂質(zhì)體（Liposomal nystatin）吡咯類（azole）(三唑類, triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素類（Echinocandins）卡泊芬凈米

5、卡芬凈(Micafungin,)阿尼芬凈(Anidulafungin)氟胞嘧啶,常用抗真菌藥物,各類抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn),,,適應(yīng)癥,兩性霉素B 應(yīng)用,1.靜滴：開始用小劑量，每日０.１~０.25ｍg/kg， 逐漸增加到每日1ｍg/kg ,每日給藥一次。用滅菌注射用水溶解后加到５％葡萄糖注射液中，濃度不超過每毫升０.１ｍｇ，滴注速度通常為每分鐘１～１.5ｍｌ。療程總量：白色念珠菌感染約１ｇ，隱球

6、菌腦膜炎約３ｇ。,兩性霉素B 應(yīng)用,2.鞘內(nèi)注射：對(duì)隱球菌腦膜炎，除靜滴外尚需鞘內(nèi)給藥。每次用量0.5mg，溶于注射用水0.5~1ｍl中，按鞘內(nèi)注射法常規(guī)操作，共約30次。必要時(shí)，可酌加地塞米松注射液，以減輕反應(yīng)。3.霧化吸入：適用于肺及支氣管感染病人。每日量5~10mg，溶于注射用水100~200ml，分４次用。,兩性霉素B 應(yīng)用,4.局部病源注射：濃度每毫升1~3mg，3~7日用 1次。必要時(shí)，可加普魯卡因注射液

7、少量； 對(duì)真菌性膿胸和關(guān)節(jié)炎，可局部抽膿后注入 藥5~10ｍｇ，每周1~3次。 5.局部外用：濃度每毫升2.5~5mg。6.腔道用藥：栓劑25mg。 7.眼部用藥：眼藥水0.25％；眼藥膏1％。 8.口服：對(duì)腸道酶菌感染，每日0.5~2ｇ，分 2~4次服。,兩性霉素B 不良反應(yīng),靜滴過程中或靜滴后發(fā)生寒顫、高熱、嚴(yán)重頭痛、食欲不振、 惡心、嘔吐有時(shí)可出現(xiàn)血壓

8、下降 眩暈等。幾乎所有患者都出現(xiàn)不同程度的腎功能損害。肝毒性較少見。電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致低鉀、心率失常。,兩性霉素B脂質(zhì)體,本品是內(nèi)含有兩性霉素B的雙層脂質(zhì)體，其膽固醇成分可增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，使兩性霉素B盡可能在疏水層中保留最大的含量，降低與人體細(xì)胞膜中膽固醇的結(jié)合而增強(qiáng)對(duì)真菌細(xì)胞麥角固醇的結(jié)合，從而發(fā)揮兩性霉素B的最大殺菌能力。,兩性霉素B脂質(zhì)體的不同制劑,脂質(zhì)體 脂質(zhì)分散體 普通兩性霉素B 脂質(zhì)復(fù)合體劑

9、量(mg/kg) 3 1.5 1 5血藥峰濃度 29 2.5 3.6 1.7(µg/ml)曲線下面積 423 56.8 34.2 9.5(µg/ml&#

10、183;h)清除(ml/h·kg) 22.2 28.4 40.2 211分布容積 25.9 553 111 2286（清除） 23 235 34 173.4半衰期

11、(h) 2室 3室 2室,,,,兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用,起始0.1mg/kg/日，注射用水溶解后加到 5％葡萄糖500ml靜滴，不超過30滴每分。如無毒副反應(yīng)，第二天開始劑量增加0.25mg/kg/-0.5mg/kg/日，逐日到維持劑量1-3 5mg/kg/日。輸注濃度不大于0.15 mg/ml。,兩性霉素B及脂質(zhì)體使用注意事項(xiàng),兩者皆不可用氯化鈉溶液稀釋。避光。要

12、監(jiān)測(cè)腎功能、心電圖、電解質(zhì)的變化使用期間，應(yīng)用抗組胺藥可減輕某些反應(yīng)。皮質(zhì)激素也有減輕反應(yīng)的作用，但只限在反應(yīng)較嚴(yán)重時(shí)用，勿作常規(guī)使用。 在酸性較強(qiáng)的藥液中易降解，所用葡萄糖注射液的pH不應(yīng)低于4.2。靜滴如漏出血管外，可引起局部炎癥，可用５％葡萄糖注射液抽吸沖洗，也可加少量肝素鈉注射液于沖洗液中。,氟康唑,抗真菌譜不廣：白念珠菌、隱球菌藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)多：口服吸收快而完全、濃度與

13、 與劑量基本平行，進(jìn)食影響 小 分布好、能入CSF 蛋白結(jié)合率低 經(jīng)腎排泄 T1/2 20-30h

14、 血透可清除不良反應(yīng)少耐藥率見增高,氟康唑適應(yīng)癥,念珠菌、新型隱球菌、小孢子菌屬和毛廯菌屬等敏感菌等引起的感染。非白色念珠菌不敏感。,氟康唑應(yīng)用,念珠菌血癥、播散性念珠菌病及其它侵入性念珠菌感染，通常第一天400mg，以后每天200mg。根據(jù)療效可增加到400mg。隱球菌腦膜炎和其他隱球菌感染，通常第一天400mg，以后每天200-400mg?？谘什磕钪榫ǔ?0-100mg，一天一次，連續(xù)7-14天。,氟胞

15、嘧啶,抗真菌譜窄：念珠菌、隱球菌、著色芽生菌藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)多：口服吸收快而完全、血藥濃 度與注射給藥相同 蛋白結(jié)合率低 分布廣、能入CSF T1/2 25-50

16、 腎排泄為主不良反應(yīng)少：過敏、肝酶 白細(xì)胞、血小板減少聯(lián)合用藥:兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合治療隱球菌腦膜 炎時(shí)，兩性霉素B的劑量可適當(dāng)減少。,,伊曲康唑,為一種高分子量、脂溶性藥物；低PH及脂類飲食有利于藥物吸收；危重病人不推薦使用；劑量：第一、二天每天2次，每次200mg，靜滴一個(gè)小時(shí)。第三天起1天一次200mg，靜滴一個(gè)小時(shí)。療程14天。只能用自帶的氯化鈉溶解。,伊曲康唑適應(yīng)癥,皮膚廯菌、酵母菌曲霉屬、申克孢

17、子絲菌等多種酵母菌和真菌引起的曲霉病、念珠菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病。,伏立康唑,靜脈使用時(shí)由于環(huán)糊精在腎臟的累積而對(duì)腎功能產(chǎn)生影響，口服無此效應(yīng)；CYP2C19單基因多態(tài)性可能造成代謝減慢，形成肝臟毒副作用；推薦劑量：6mg/kg/12h，以后4mg/kg/12h,擇期口服序貫治療副作用：閃光感、肝毒性、皮疹。,泊沙康唑,僅有口服制劑；起效慢，線性代謝動(dòng)力學(xué)和飽和吸收特性，服藥至少1周才達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)；血藥濃度監(jiān)測(cè)相當(dāng)重要；

18、劑量：200mg tid po,棘白菌素,抗真菌靜脈制劑，作為全身抗侵襲性真菌的藥物；卡泊芬凈適用于確診和對(duì)其他藥物耐藥的侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯(lián)合治療；,卡泊芬凈,是葡聚糖合成酶抑制劑。通過抑制β1-3-葡聚糖酶(而β1-3-葡聚糖是許多病原性真菌的細(xì)胞壁的重要成分)而起到抗細(xì)胞壁的作用 。,卡泊芬凈應(yīng)用,首日單次70mg的負(fù)荷劑量，之后給予一日50mg的維持劑量。腎功不全時(shí)無需調(diào)節(jié)劑量。老年人無需調(diào)整劑量。中度肝功不全

19、 推薦劑量減至一日35mg。,小結(jié)：,卡泊芬凈對(duì)其他醫(yī)學(xué)真菌有很好的抗菌效果，但唯對(duì)新生隱球菌和鐮刀菌體內(nèi)外活性均差；再者，不管是傳統(tǒng)的兩性霉素B還是新研制的唑類抗真菌藥物，對(duì)毛霉引起的感染仍不能藥到病除。這些事實(shí)均說明抗真菌新藥的研制仍任重道遠(yuǎn)。,侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) 及治療原則,并發(fā)全身性真菌感染的高危因素,各種癌癥 人類免疫缺陷病毒綜合征 器官和骨髓干細(xì)胞移植的接受者 廣譜抗生素、激素和其它免疫抑制藥的

20、應(yīng)用 侵害性治療方法的發(fā)展 各種慢性消耗性疾病 院內(nèi)感染 超低體重嬰兒也經(jīng)常發(fā)生全身性真菌感染,接受其他T細(xì)胞免疫抑制劑治療,遺傳,嚴(yán)重免疫缺陷,異體HSCT移植受者,2007,宿主因素,中性粒細(xì)胞減少征,4 days 未明原因發(fā)熱 廣譜抗生素,移植物抗宿主病,> 3周以上類皮質(zhì)激素, 38°C and 既往真菌病AIDS免疫抑制藥> 10 days 粒缺,中性粒細(xì)胞減少征,> 3周以上類皮

21、質(zhì)激素,,,確診侵襲性肺部真菌感染,臨床診斷侵襲性肺部真菌感染,擬診侵襲性肺部真菌感染,IFI的診斷標(biāo)準(zhǔn),注：﹢有﹣無 △肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除肺孢子菌外）,IFI對(duì)抗真菌藥物的需求,?需要廣譜抗真菌劑，可滿足經(jīng)驗(yàn)和一線治療各種念珠菌感染的需求；?可治療曲霉菌感染；?安全性好；,以下患者更適合使用棘白菌素：a、中重度患者，b、近期接受過氮唑類藥物治療或預(yù)防性用藥的患者（AIII）。,分離出對(duì)氟康唑敏感的菌株，病情穩(wěn)定的患

22、者可以從棘白菌素轉(zhuǎn)換為氟康唑治療。,非中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南,輕癥患者及近期未使用過氮唑類藥物的患者建議使用氟康唑（AIII）。,確診或可疑光滑念珠菌感染時(shí)，建議使用棘白菌素作為初始治療（BIII）。沒有明確分離菌株的敏感性之前建議不要換用氟康唑或伏立康唑（BIII）。氟康唑或伏立康唑初始治療的患者若臨床有改善，隨后的培養(yǎng)也都陰性，可以繼續(xù)使用氮唑類藥物至治療結(jié)束（BIII）。,若念珠菌菌種尚未明確，既可以用氟康唑（負(fù)

23、荷劑量800mg，400mg qd），也可以用棘白菌素（卡泊芬凈負(fù)荷劑量70mg，然后50mg qd；米卡芬凈100 mg qd；阿尼芬凈負(fù)荷劑量200mg，然后100mg qd）作為多數(shù)成年患者的初始治療（AI）。,資源有限或沒有棘白菌素的地區(qū)，除了氟康唑外，兩性霉素B也是有效的（AI）。臨床情況穩(wěn)定且分離菌株對(duì)氟康唑敏感的患者可以從兩性霉素B轉(zhuǎn)換到氟康唑治療（AI）。,非中性粒細(xì)胞減少患者出現(xiàn)念珠菌血癥時(shí)建議拔除靜脈導(dǎo)管（AII）。

24、,非中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南,專家組不建議將伏立康唑作為念珠菌血癥的初始治療。伏立康唑通常僅限于有選擇性的侵襲性念珠菌病病例（例如克柔氏念珠菌）的轉(zhuǎn)換性口服治療（BIII）。,沒有持續(xù)性真菌血癥或轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的念珠菌血癥的建議療程為證實(shí)念珠菌從血流中清除、念珠菌血癥癥狀消失后2周（AI）。,確診或可疑近平滑念珠菌感染的患者，建議選擇氟康唑作為初始治療（BIII）。已經(jīng)使用棘白菌素且臨床情況穩(wěn)定的患者，可以繼續(xù)使用棘白菌素

25、。,中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南,若念珠菌菌種尚未明確，專家組建議多數(shù)患者可以使用棘白菌素（卡泊芬凈負(fù)荷劑量70mg，以后50mg qd；米卡芬凈100mg qd；阿尼芬凈負(fù)荷劑量200mg，以后100mg qd），或者兩性霉素B脂類劑型（每天3mg/kg iv）（AII）。 輕癥患者且近期沒有用過氮唑類藥物的患者，選擇氟康唑（負(fù)荷劑量800mg，以后每天400mg）是合理的（BIII）。如果想覆蓋到其他霉菌，可以使用伏

26、立康唑（BIII）。 克柔氏念珠菌感染的患者，建議使用棘白菌素或兩性霉素B脂類劑型作為初始治療（AII）。已經(jīng)使用伏立康唑或氟康唑治療并取得臨床改善的患者，隨訪培養(yǎng)也陰性，可以繼續(xù)使用這種氮唑類藥物直到治療結(jié)束（BIII）。,中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南,近平滑念珠菌感染的患者，建議氟康唑或兩性霉素B脂類劑型作為初始治療（BII）?？巳崾夏钪榫腥镜幕颊?，建議使用棘白菌素或伏立康唑作為初始治療（BII）。 沒有持續(xù)性

27、真菌血癥或轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的念珠菌血癥的建議療程為證實(shí)念珠菌從血流中清除、念珠菌血癥癥狀消失及粒細(xì)胞減少緩解后2周（AIII）。 如果邏輯上可行，建議拔除靜脈導(dǎo)管（BII）。,非中性粒細(xì)胞減少患者可疑念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療,非中性粒細(xì)胞減少患者中可疑念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療與確診者相似,氟康唑（負(fù)荷劑量800mg，400mg/d）或；棘白菌素（卡泊芬凈負(fù)荷劑量70mg，以后50mg/d；阿尼芬凈負(fù)荷劑量200mg，以后100mg/d；米卡芬

28、凈100mg/d）作為初始治療（BIII）；近期使用過氮唑類藥物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危險(xiǎn)性增 加，因此建議使用棘白菌素（BIII）。,AmB-d（0.5-1.0mg/kg/d）及AmB脂質(zhì)劑型（3.0-5.0mg/kg/d）都可以替代氟康唑治療，也包括棘白菌素。但是通常僅限于一下情況使用：,對(duì)其它抗真菌藥物不耐受或；由于價(jià)格問題無法使用其它抗真菌藥物（BIII）。,非中性粒細(xì)胞減少患者可疑念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療,具體選擇

29、哪些非中性粒細(xì)胞減少癥患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療還不清楚。但是至少應(yīng)該依據(jù)以下條件之一：臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、侵襲性念珠菌病血清學(xué)標(biāo)記物、有或沒有非無菌部位培養(yǎng)數(shù)據(jù)（BIII）。 經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的療程還沒有研究透徹；臨床醫(yī)生應(yīng)在獲益（對(duì)假定的念珠菌病進(jìn)行治療）和繼續(xù)治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)（包括藥物毒性、對(duì)抗真菌藥物的耐藥性）間權(quán)衡利弊（BIII）。,a 大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時(shí)，治療至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失

30、或穩(wěn)定。b 備選（補(bǔ)救）治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c 已評(píng)價(jià)了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進(jìn)一步研究，而且劑量尚未確定。d 泊沙康唑已得到歐盟批準(zhǔn)可用于侵襲性曲霉病的補(bǔ)救治療，但對(duì)其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。e 伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報(bào)道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實(shí)口服液尚未被批準(zhǔn)用于

31、侵襲性曲霉病。,侵襲性肺曲霉病治療指南,在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應(yīng)在診斷評(píng)價(jià)的同時(shí)及早進(jìn)行抗真菌治療(A-I).推薦靜脈或口服伏立康唑作為大部分侵襲性肺曲霉病患者的首選初始治療(A-I).,補(bǔ)救治療的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).需在明確診斷的情況下進(jìn)行補(bǔ)救治療.然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作

32、為補(bǔ)救治療.,由于缺乏嚴(yán)格的前瞻性對(duì)照試驗(yàn),不推薦常規(guī)進(jìn)行初始聯(lián)合治療(B-II).對(duì)于侵襲性肺肺曲霉病治療成功至關(guān)重要的一點(diǎn)是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激素的劑量)或從粒缺中恢復(fù).,侵襲性肺曲霉病治療指南,通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周;在免疫缺陷患者,應(yīng)在免疫缺陷時(shí)期持續(xù)治療直至病灶消散.在病情穩(wěn)定的患者中,口服伏立康唑使長(zhǎng)期治療變得更加方便.在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制,重新應(yīng)用抗真菌

33、治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)(A-III).,侵襲性肺曲霉病治療指南,侵襲性肺曲霉病的治療檢測(cè)包括連續(xù)的臨床評(píng)價(jià)(癥狀和體征)、影像學(xué)評(píng)價(jià)(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應(yīng)個(gè)體化,視肺部炎癥浸潤(rùn)速度而定.在治療的最初7-10天,尤其是在粒缺恢復(fù)的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.連續(xù)的血清半乳甘露聚糖(一種曲霉抗原)測(cè)定在治療監(jiān)測(cè)中很有應(yīng)用前景.雖然半乳甘露聚糖隨時(shí)間不斷升高提示預(yù)后不良,但半乳甘露聚糖恢復(fù)至正常水平并不能作為

34、停止抗真菌治療的惟一標(biāo)準(zhǔn)(B-III).,侵襲性肺曲霉病治療指南,,,是,,是,“臨床診斷”IFD,IFD的臨床證據(jù),患者,高?；颊叩闹委熡?jì)劃,否,否,“擬診”IFD,,“不太可能” IFD,是,否,IFD的微生物學(xué)證據(jù),觀察,積極治療,,,決定侵襲性真菌感染治療結(jié)果的基本要素,恰當(dāng) 恢復(fù) 早期,不恰當(dāng) 惡化 完全爆發(fā),經(jīng)驗(yàn)治療的重要性！,IFI診斷困難、需要時(shí)間長(zhǎng)；?治