pd基礎全集

1、PD臨床研究進展,北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京天壇醫(yī)院帕金森病中心馮濤,病程,diagnosis,,如何提高PD診斷的準確性,在沒有肯定biomark的前提下，應用經(jīng)臨床病理對照驗證的診斷標準是重要方法。國外PD中心多選擇英國PD協(xié)會腦庫PD診斷標準。應用可能的biomark，特別是功能影像中的PET技術結(jié)合多種RTI。排除non-PD不典型帕金森綜合征及其他。MSA、VP、PSP、CBGD、Lewy病、DRD等,PD國際診斷

2、標準,英國PD協(xié)會腦庫PD診斷標準,,,新發(fā)PD的診斷和預后（循證醫(yī)學綜述）,美國神經(jīng)科學會質(zhì)量標準委員會報告NEUROLOGY 2006;66:968-975,,下列臨床表現(xiàn)提示非PD的帕金森綜合征：早期出現(xiàn)跌倒左旋多巴反應差運動障礙對稱無震顫早期自主神經(jīng)功能障礙左旋多巴/阿撲嗎啡試驗、嗅覺檢測有助于PD和非PD帕金森綜合征的鑒別。,多巴反應性評估－診斷和預測療效,共識：多巴反應性是DBS療效的最重要預測因素。美國神

3、經(jīng)科學會質(zhì)量標準委員會發(fā)表《新發(fā)PD的診斷和預后的循證醫(yī)學綜述》指出：左旋多巴/阿撲嗎啡試驗、嗅覺檢測有助于PD和非PD帕金森綜合征的鑒別。應用acute challenge test進行評價分歧： acute challenge test的方法和臨界值,多巴反應性評估的研究回顧,服用的左旋多巴劑量及相應的臨界值不統(tǒng)一采用“超閾值劑量”日常有效劑量加50mg或者100mg。日常早晨等效劑量的1.5倍（停藥后12h）評價指

4、標：UPDRS量表，簡單的運動試驗（對指、行走）,多巴反應性評估的研究回顧,臨界值：服用有效劑量左旋多巴后與關期比較UPDRS運動評分減少大于25%–50%。CAPASIT建議至少大于30％采用阿撲嗎啡來評價多巴反應性，界值為UPDRS運動評分改善至少33% 到50%。,多巴反應性評估的注意事項,檢查者和患者應該對最佳開期有共識。注意評價步態(tài)和姿勢穩(wěn)定性改善。經(jīng)典的帕金森病靜止性震顫經(jīng)常對多巴胺能藥物抵抗或者需要超大劑量的患

5、者不能耐受?；颊卟荒苣褪茏笮喟突蛘咭驗槔Ь氲确磻y以評價分數(shù)時，應該根據(jù)患者的病史、癥狀和影像學等綜合評價。,急性階梯式左旋多巴試驗（天壇醫(yī)院PD中心）,天壇醫(yī)院PD中心采用急性階梯式左旋多巴試驗。特點：階梯式多個劑量，提供診斷依據(jù)，有助于確定有效劑量。不同劑量有不同界值，并建立了ROC曲線，在不同劑量水平進行鑒別。,急性階梯式左旋多巴試驗,經(jīng)心電圖、肝腎功能、皮膚、眼壓測定等排除禁忌癥。試驗前12小時停服美多芭、息寧及其

6、他抗帕金森病藥物，試驗前72小時停服多巴胺受體激動劑。簽署知情同意書。,急性階梯式左旋多巴試驗,診斷試驗在早晨空腹完成，采用UPDRS運動分量表評分。該藥物診斷試驗共有5次，從小劑量開始“階梯性給藥”，每天完成一個藥物劑量的觀察。美多芭劑量依次為50/12.5mg、100/25mg、150/37.5mg、200/50mg、300/75mg。,急性階梯式左旋多巴試驗,程序：晨起行UPDRS運動分量表評分作為基線口服多潘立酮10

7、mg準備30分鐘后服用美多芭（每個劑量研碎溶于100－200ml溫水中）其后每30分鐘進行一次UPDRS運動部分評分至服藥后4小時。UPDRS運動部分的最大改善率＝（服藥前基線評分－服藥后最低評分）/服藥前基線評分。在試驗過程中監(jiān)測心率、血壓等，記錄不良反應。,評分實例,急性階梯式左旋多巴試驗結(jié)果,急性階梯式左旋多巴試驗的臨界值分析,急性階梯式左旋多巴試驗ROC曲線分析,結(jié)構影像,CT---基底節(jié)梗塞、基底節(jié)鈣化、硬膜下血腫等某

8、些繼發(fā)性PD的病因。MRI---多系統(tǒng)萎縮（橋腦十字征）、Ha11ervorden-Spatz?。ɑ坠?jié)虎眼征）等帕金森綜合征的某些特征性改變。原發(fā)性PD患者基底節(jié)區(qū)結(jié)構并沒有明顯異常，因而CT、MRI價值不大。功能顯像（SPECT、PET）對于帕金森病的機制研究、診斷、鑒別診斷、等方面顯示出越來越重要的研究和應用價值。,帕金森病的功能顯像,,PD腦代謝顯像,葡萄糖代謝率的18F-FDG PET顯像腦內(nèi)多巴脫羧酶活性的18F-D

9、OPA PET顯像；多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像。2型單胺囊泡轉(zhuǎn)運體顯像。多巴胺受體顯像。,,DAT是一種位于多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白，其功能是將釋放至突觸間隙的多巴胺通過主動轉(zhuǎn)運再攝取回突觸前，以保證突觸的正常生理功能。 DAT功能顯像是PD功能顯像中出現(xiàn)的新靶點。,18F-FDOPA-PET功能客觀顯像反映帕金森病進展（A:對照。B:PD）,DAT功能顯像反映帕金森病進展,Figure 3 [123I]-FP-CIT (

10、DaTSCAN) images demonstrating: (top left) normal tracer uptake in the putamen and caudate nuclei; then progressively decreasing uptake in scans from patients with mild (top right), moderate (bottom left), and severe (bot

11、tom right) parkinsonism.,DAT功能顯像：123I-β-CIT SPECT用于PD與ET的鑒別,DAT功能顯像結(jié)合D2受體功能顯像:MSA和PSP在疾病的早期即存在D2受體的下降,PET: RACLO-PET和FDG-PET 鑒別 PD和MSA的效果等同,PD不同階段的FDG代謝,PD不同階段的FDG代謝,PD不同臨床階段FDG代謝的共同點是：1.顱內(nèi)結(jié)構FDG腦代謝呈現(xiàn)不對稱性，以豆狀核代謝不對稱為主。

12、2.丘腦、尾狀核、額頂葉交界區(qū)FDG代謝降低。3.豆狀核代謝高于尾狀核以及丘腦。隨著病情進展FDG腦代謝逐漸變化： 1. H-Y 1期時癥狀首發(fā)肢體對側(cè)豆狀核代謝高于同側(cè)豆狀核，H-Y 2－4期時癥狀首發(fā)肢體同側(cè)豆狀核代謝也逐漸增高接近于對側(cè)的豆狀核。2. H-Y 1期的額頂交界區(qū)皮層代謝降低，2－3期低代謝范圍逐漸擴大，4期則發(fā)展到額、頂、顳葉廣泛低代謝。,神經(jīng)電生理方法,,EMG-震顫分析（美多芭服藥前后比較）:左為服藥前

13、，右為服藥后1h,藥物/DBS對震顫的作用,PD鑒別診斷,,帕金森疊加綜合征,,Parkinson-Plus Syndromes,定義：一些原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病具有帕金森樣表現(xiàn)，同時具有其他復雜的臨床表現(xiàn)，提示在神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位也存在退行性改變，這類疾病總稱為帕金森疊加綜合征。根據(jù)免疫組化及基因分為兩大類：共核蛋白?。╯ynucleinopathies） tau蛋白?。╰auopathies）,帕金森疊加綜合征,多系統(tǒng)萎縮

14、進行性核上性麻痹皮質(zhì)基底節(jié)變性 彌漫性路易體病 帕金森綜合征–癡呆－ALS,多系統(tǒng)萎縮,MSA是散發(fā)的、逐漸進展的神經(jīng)變性疾病。MSA是錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)功能障礙的組合（AAN1998）。,MSA,MSA常見帕金森綜合征表現(xiàn)。大約10％臨床診斷為PD的病理診斷為MSA。Wenning等根據(jù)病理對照研究建立了MSA與PD的鑒別預測模型。下列特征支持MSA診斷：對左旋多巴反應差自主神經(jīng)功能障礙構音障礙或者球麻

15、痹無癡呆無左旋多巴誘發(fā)的精神癥狀跌倒,,MSA的運動障礙經(jīng)常合并帕金森綜合征、小腦共濟失調(diào)、肢體肌張力障礙、肌陣攣和錐體系特征。80% MSA患者主要表現(xiàn)為少動和強直，另20% 患者主要表現(xiàn)為小腦共濟失調(diào)，相應地分別被定義為MSA 的帕金森型或小腦型(MSA-P, MSA-C)。自主神經(jīng)功能障礙（包括泌尿生殖功能障礙和體位性低血壓）是兩種MSA亞型的特征。,Pathophysiology,MSA的病理主要表現(xiàn)是在CNS的許多部

16、位出現(xiàn)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞缺失。少突膠質(zhì)細胞胞漿包涵體的出現(xiàn)提示病變主要累及白質(zhì)。少突膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元軸突的營養(yǎng)功能障礙導致繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。,病理大體觀,小腦半球的旁正中位顯示小腦萎縮，特別是齒狀核和白質(zhì)的體積減小。上圖示MSA下圖示正常對照,GCIs：少突膠質(zhì)細胞胞漿包涵體,Figure: -synuclein immunostaining reveals GCIs in subcortical white matter

17、.,流行病學,患病率：2-15/ 100,000 （USA）平均發(fā)病年齡：52.5-55歲。病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。性別比：男性多發(fā)，女：男約為1:3-9。終末期：48%死于支氣管肺炎， 21%猝死。,History,大多數(shù)MSA在40歲以后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)并快速進展。自主神經(jīng)和/或泌尿系統(tǒng)功能障礙通常首先發(fā)展。有帕金森綜合征表現(xiàn)的MSA通常對于左旋多巴治療沒有良好的反應。可能會出現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束受損的表現(xiàn)但

18、不是主要表現(xiàn)。,Physical examination,,Autonomic and/or urinary dysfunction,自主神經(jīng)功能障礙在41-74% 患者中為首發(fā)表現(xiàn)，最終在97%患者出現(xiàn)。女性患者最常見首發(fā)表現(xiàn)為生殖泌尿功能障礙，男性患者的最常見首發(fā)癥狀是ED。,Orthostatic and postprandial hypotension,體位性低血壓：在站立3min內(nèi)SBP下降至少20 mmHg或DBP下降至少

19、10 mmHg。至少68%的MSA有體位性低血壓。 MSA易發(fā)生飲食后低血壓。 51%MSA至少有1次暈厥。MSA對降壓或者升壓藥物過度反應。,,體位性低血壓需要與姿勢性心動過緩綜合征鑒別，后者是在臥位改立位后心率增加40 bpm 而保持血壓。60%MSA在體位性低血壓之外還合并仰臥位高血壓，后者有時比較嚴重(>190/110mm Hg)使得體位性低血壓的治療復雜化。,Parkinsonism,帕金森綜合征表現(xiàn)可能是46

20、%MSA的首發(fā)癥狀，最終出現(xiàn)在91%患者. 盡管強直和少動是主要表現(xiàn)，至少29％的患者出現(xiàn)靜止性震顫，但是經(jīng)典的搓丸樣靜止性震顫只在8-9%MSA中出現(xiàn).,,大部分MSA對左旋多巴的治療反應不明確。大約28-29%MSA對左旋多巴反應比較靈敏，但只有13％能維持這種良好的反應。 早發(fā)MSA(年齡小于49歲)有左旋多巴反應良好的傾向。,Cerebellar dysfunction,只有5％MSA以小腦癥狀或體征為首發(fā)表現(xiàn)。小腦型M

21、SA（MSA-C）以步態(tài)和肢體共濟失調(diào)為最常見表現(xiàn)；震顫、錐體系表現(xiàn)和肌陣攣比較少見。,Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA,,Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA,Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA,Clinical Doma

22、ins and Features in the Diagnosis of MSA,Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA,Exclusion Criteria for Diagnosing MSA,Exclusion Criteria for Diagnosing MSA,Diagnostic Categories of MSA,Diagnostic Categorie

23、s of MSA,Lab Studies,Blood status – 仰臥位去甲腎上腺素水平正常而直立位則變低。Response to levodopa – 左旋多巴反應差或無。,123I MIBG心肌顯像,123I MIBG 心肌顯像可以在出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙早期鑒別PD和MSA。PD心肌123I MIBG吸收顯著低于MSA以及正常對照。,MR：T2加權像上腦橋的十字形信號影即“十字征”,MR: MSA的小腦十字征,MR:

24、MSA的小腦十字征,十字征機制：腦橋核及其發(fā)出的通過小腦中腳到達小腦的纖維變性，而由齒狀核發(fā)出構成小腦上腳的纖維和錐體束未受到損害。橋橫纖維和小腦中腳的變性和神經(jīng)膠質(zhì)增生使其水量增加，形成MRI的T2加權像腦橋的十字形高信號不僅在OPCA，而且在MSA其他兩型:SND、Shy-Drager綜合癥也有類似征象。,PET,葡萄糖代謝：殼核FDG吸收減少。D2受體顯像：[11C]raclopride示紋狀體D2下降DAT顯像：18F-C

25、IT示紋狀體DAT下降 OPCA ：小腦FDG吸收減少,PET:MSA殼核葡萄糖代謝水平有所下降，但PD無下降或者在癥狀對側(cè)增高。,FDG－PET鑒別PD和MSA,左： PD中豆狀核代謝最低，丘腦相對較高，呈對稱性。 右： MSA-P中豆狀核代謝最高，丘腦相對較低，兩側(cè)不對稱，首發(fā)癥狀對側(cè)明顯。,PSP,進行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy,PSP)是由多倫多的Steele,Richar

26、dson和Olszewski于1964年首先報告的。因本病有核上性眼球運動麻痹所以命名為進行性核上性麻痹。,流行病學,患病率：無資料。發(fā)病率：5.3/10萬,隨著年齡增長而增加。性別比：男女比為2.4∶1。發(fā)病年齡：45～73歲(平均55歲)。病程：2～11年(平均5.6年)。帕金森綜合征患者中約有4%為PSP。,神經(jīng)病理學,主要病變部位：在蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦底核、紅核、黑質(zhì)、藍斑、上丘、楔狀核、橋腦被蓋、下橄欖核、小腦齒狀

27、核等。主要病理特點：神經(jīng)細胞消失、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)出現(xiàn)，顆?？张葑冃约吧窠?jīng)膠質(zhì)增生,在小腦齒狀核可見到粘液變性。PSP的NFT分布特征與CBD不同。PSP是一種tau蛋白病。,姿勢、動作及步態(tài),頸部肌張力異常:是PSP特征性表現(xiàn),但初診時伴有頸部肌張力異常的有21%,最終出現(xiàn)率也只有46%。肌強直:常表現(xiàn)為越接近軀干越明顯,而手在初期多呈肌張力低下。動作緩慢:無震顫,為單純運動不能癥(pureakinesia)。

28、,,步行障礙：主要表現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)。以凍僵足或奇異動作(kinesiaparadoxale)為特征,出現(xiàn)帕金森病樣小碎步行走者少見。姿勢反射障礙：從病初就常向后方傾倒。,眼球運動障礙,眼球運動障礙為本病的核心癥狀。主訴：視物模糊、閱讀困難、復視、眼干等。查體：主要為核上性眼球運動障礙，核間性眼肌麻痹。眼球運動障礙出現(xiàn)時間：20%病例出現(xiàn)初發(fā)癥狀的同時就伴隨眼球運動障礙,40%于發(fā)病第3年出現(xiàn),30%發(fā)病11年才出現(xiàn)眼癥狀。少數(shù)

29、始終未出現(xiàn)。視力、視野及瞳孔對光反射仍保存。,精神和智能障礙,智能障礙缺乏如失語、失用及失認等大腦皮質(zhì)性癥狀,為所謂的“皮質(zhì)下癡呆”。精神癥狀主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜間譫妄,伴有幻覺妄想等。智能障礙發(fā)生率：病后1年內(nèi)為52%,至晚期可達69%。一般本病的智能障礙程度較輕,但也有個別病例表現(xiàn)為高度智能障礙。,,癡呆都是以額葉癥狀為特征,PET檢查顯示額葉葡萄糖利用率下降，但是PSP腦內(nèi)主要病變在基底節(jié)、腦干和小腦,。

30、提示是由于來自腦干及皮質(zhì)下神經(jīng)核向大腦皮質(zhì)的投射通路遭到破壞而引起的“額葉離斷綜合征”(frontaldeafferentatinsyndrome)。,NINDS-SPSP診斷標準,很可能PSP：進行性加重40歲后起病垂直性核上性眼肌麻痹在癥狀第一年內(nèi)姿勢不穩(wěn)反復跌倒無引起上述表現(xiàn)的其它疾病的證據(jù),,可能PSP：病情進行性加重40歲后起病下列之一：垂直性核上性眼肌麻痹在癥狀出現(xiàn)后第一年內(nèi)姿勢不穩(wěn)反復跌倒無引起上述表

31、現(xiàn)的其它疾病證據(jù),,確診PSP：臨床診斷很可能或可能PSP組織學表現(xiàn)典型PSP改變,必須排除的標準,體征：異己手綜合征皮層性感覺缺失非多巴類藥物治療引起的幻覺皮層性癡呆小腦癥狀自主神經(jīng)功能障礙帕金森體征嚴重的不對稱性,,上圖：正常對照中圖：PSP小鳥征下圖：MSA十字征,MSA and PSP,,皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）：1967年Rebeiz等首先報道為神經(jīng)元染色不良性皮質(zhì)齒狀核黑質(zhì)變性，由Gibb等提出皮質(zhì)基

32、底節(jié)變性（CBD）這一名稱。皮質(zhì)基底節(jié)綜合征 (CBS) ：近年有學者提出CBD不只是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，而是一個綜合征，進而提出CBS這一廣義概念，指臨床表現(xiàn)為進行性癡呆、帕金森綜合征、肢體失用等，而病理上可能是異源性。,病理學,皮質(zhì)變性：非對稱的額頂部皮質(zhì)變性是CBD的典型特征，顳部一般幸免。顯微鏡下可見神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細胞增生。神經(jīng)元去染色質(zhì)：氣球樣及去染色神經(jīng)元是CBD的第二個特點。皮質(zhì)下變性：在基底節(jié)、丘腦、中腦導水

33、管周圍灰質(zhì)、紅核、齒狀核可見神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細胞增生。tau相關的免疫學改變：皮質(zhì)內(nèi)見神經(jīng)元纖維纏結(jié)。,臨床特點,發(fā)病年齡40－70歲，平均60.9歲。病程4－8年。性別無差異，散在發(fā)病。一般隱襲起病，緩慢進展。多先出現(xiàn)一側(cè)肢體障礙癥狀，雙側(cè)癥狀、體征可不對稱。,,錐體外系受損：幾乎均有運動減少、動作緩慢、肌強直等帕金森綜合征表現(xiàn)。多巴藥物治療無效?？砂橛凶藙莘瓷湔系K，步態(tài)障礙，行走困難，易跌倒，平衡不穩(wěn)。部分病人可見肌陣攣。 額

34、、頂葉高級神經(jīng)功能障礙：可表現(xiàn)為失用，皮質(zhì)性感覺障礙，失語，認知功能障礙，人格改變，行為異常，最終出現(xiàn)癡呆。核上性眼球運動障礙：垂直性或水平性眼球運動障礙，但以垂直性眼球運動障礙為主。錐體束受損。,異己手綜合征(alien hand syndrome, AHS),定義：是一種復雜的臨床表現(xiàn)各異的現(xiàn)象。是以患手不受患者意愿支配，自行其是，或誤把患肢當做外人肢體，以及可觀察到的非意愿性肢體活動為主要特征的臨床綜合征。CBD中大約15%

35、-50%的患者存在AHS。,異己手綜合征的主要特點,肢體的外來感：患肢活動被視其為外來或外人的肢體，可表現(xiàn)為忽略綜合征（當視線移開時，不能識別患肢的歸屬）。自主運動行為：可表現(xiàn)運動誘發(fā)有固定形式或節(jié)律的運動，或無目的強握摸索，或有目的強迫操縱工具，甚至自我毀滅行為。,,雙手協(xié)同障礙：包括鏡像運動和鏡像書寫。鏡像運動表現(xiàn)為一手自主地摹仿另一手動作。當一手干擾另一手的行為由患手觸發(fā)時稱之為手間沖突;由健手活動觸發(fā)者稱斜對失用。手間運

36、動傳遞障礙嚴重者則引發(fā)雙手拖拉戰(zhàn)，即一手拉住另一手相互爭持不放，為最多見的表現(xiàn)。,顱腦MRI:早期可正常，進展期有額頂部非對稱皮質(zhì)萎縮或雙側(cè)萎縮。,FDG-PET：額頂葉局部腦血流及氧代謝減少，尤以癥狀明顯的肢體對側(cè)更為嚴重。,PET：不對稱的皮層、基底節(jié)區(qū)和丘腦的小膠質(zhì)細胞活化,診斷,診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，總結(jié)文獻如下：病程進行性加重病程不超過10年癥狀呈顯著的不對稱性有運動遲緩、震顫和肌強直等帕金森綜合征失用性及感覺性運動

37、障礙,,無自主神經(jīng)功能障礙和核上性麻痹左旋多巴治療無效頭MRI未發(fā)現(xiàn)其他表現(xiàn)與其他表現(xiàn)為帕金森及認知功能減退的神經(jīng)變性疾病鑒別：PSP、PICK病、AD、Lewy病、MSA、CJD,彌漫性路易體病,彌漫性路易體病是以帕金森綜合征樣癥狀、神經(jīng)精神癥狀并伴有癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。神經(jīng)病理在PD，路易體主要限于黑質(zhì)。在DLBD路易體散在分布于皮層、黑質(zhì)和皮層下結(jié)構。與AD和CBGD不同的是皮層萎縮不明顯。病理表現(xiàn)分為兩型，單純型主

38、要表現(xiàn)為皮層下和皮層可見路易體，而普通型則在路易體外伴有老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。,,國際協(xié)作組在1996年提出了DLBD的臨床和病理診斷標準。主要臨床標準：1視幻覺。2波動性認知障礙。3帕金森綜合征樣表現(xiàn)。具有其中1條可診斷可能DLBD，具有2條可以診斷為很可能DLBD。次要診斷標準包括反復跌倒、暈厥、短暫性意識喪失、對神經(jīng)安定劑過敏、錯覺和幻覺。上述標準經(jīng)臨床病理對照研究研究發(fā)現(xiàn)可能DLBD標準的敏感度89%而特異性只有28%，很可

39、能DLBD標準的敏感度為61%而特異性為84%。,血管性帕金森綜合征,帕金森病癥狀發(fā)生前多有高血壓、中風史. 急性或亞急性起病，階梯性進展；下半身帕金森綜合征肌強直明顯、震顫較輕；或伴有假性球麻痹、輕偏癱、錐體束征等； 顱腦CT或MRI可見基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙梗塞灶、中腦腔隙灶、深部白質(zhì)病變等；左旋多巴治療效果不明顯。,藥物性帕金森綜合征,有長期服用抗精神病、抗抑郁藥物（氯丙嗪、氟哌啶等突觸后多巴胺能受體阻劑）、降血壓藥物（利

40、血平等可阻抑多巴胺的貯存）、鈣離子拮抗劑（腦益嗪、氟桂嗪等）病史；肌強直重于靜止性震顫；大部病人停藥后逐漸恢復，左旋多巴治療無效。,中毒性帕金森綜合征,有毒物質(zhì)（一氧化碳、二硫化碳、錳、MPTP等）接觸史；左旋多巴治療有一定效果。,PD治療進展,,Current Medications for Parkinson’s Disease,多巴胺受體激動劑,早期、較年輕PD患者首選的單藥治療選擇。復方多巴療效減退或者出現(xiàn)運動并發(fā)癥的聯(lián)

41、合藥物治療選擇之一。目前常用多巴胺受體激動劑的優(yōu)勢之一是其半衰期長，對多巴胺受體的刺激優(yōu)于復方多巴的“脈沖樣刺激”，而是接近生理狀態(tài)的持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）,多巴胺受體激動劑作用機制,多巴胺受體激動劑可能具有神經(jīng)保護作用,多巴胺受體激動劑與復方多巴對早期PD療效比較,,,大約50％的PD患者在3年內(nèi)可以采用多巴胺受體激動劑單藥治療達到滿意的療效。大約30％以上的PD患者維持多巴胺受體激動劑單藥治療5年以上。,DR激動劑:麥角類

42、衍生物,溴隱亭( bromocriptin) :具有DR2 激動作用, 微弱DR1 拮抗作用,輕度DR3 激動作用,血漿半衰期為3h。劑量7. 5～15mgPd。協(xié)良行、硫丙麥角林(pergolide):對DR1 與DR2 均有激動作用。半衰期長,可達30h。劑量0. 375～1. 5mg/ d ,最大不超過2mg/ d。麥角乙脲(lisuride)：為DR2激動劑,半衰期2. 2h。該藥可供靜脈輸注或皮下泵入,主要用于“開－關”現(xiàn)

43、象患者。Cabergoline：為長效DR2 激動劑。半衰期為70h。劑量為2 ～10mg,DR激動劑:非麥角類衍生物,羅匹尼羅( Ropinirole)：為DR2 激動劑,對DR3 也有作用,對DR1無作用。半衰期6h。有效劑量6mg/d。普拉克索( Pramipexole):為DR2 激動劑,對DR3 、DR4 也有作用。半衰期8～12h。平均劑量1. 5～4. 5mg/d。泰舒達緩釋片( Trastal SR):對DR2與D

44、R3均有激動作用,對DR1也有作用。臨床治療改善PD: 肌張力增高為31%,震顫為41%,運動障礙為48%。與左旋多巴合用可增加療效,減少服藥次數(shù),延遲并發(fā)癥和增加耐受性。劑量為150～250mg/d。,多巴胺受體激動劑,局限性劑量需滴定法增加Dosage 初始副作用包括惡心和眩暈精神方面副作用（幻覺和錯覺）增加Mental side effects日間困倦下肢水腫強迫癥,優(yōu)勢直接激動多巴胺受體不依賴多巴胺能末梢神經(jīng)功能

45、減少發(fā)生異動癥的風險不受食物中蛋白質(zhì)的影延遲運動并發(fā)癥,,DR 激動劑應從小劑量開始,逐漸增加至適當劑量,既能控制癥狀又不出現(xiàn)副作用如體位性低血壓、精神癥狀、水腫、紅斑。需注意日間困倦的風險早期小劑量藥物滴定可避免頭痛、惡心等常見不良反應。,金剛烷胺,金剛烷胺為抗病毒藥物,1969年開始用于治療PD,認為有效作用僅維持0.5～1年,經(jīng)臨床觀察可維持長期療效。長期服藥可出現(xiàn)下肢網(wǎng)狀青斑與踝部水腫。20世紀90年代后期發(fā)現(xiàn)其對運

46、動障礙有效。機制：可促進DA神經(jīng)末梢的釋放,阻滯DA再攝取,并有抗乙酰膽堿能作用,同時也是一種NMDA拮抗劑,具有神經(jīng)保護作用。,,不良反應：體位性低血壓(1%-5%), 精神癥狀,惡心,網(wǎng)狀青斑。肝功能不全的患者可以不調(diào)整劑量。對于心功能衰竭、外周水腫和體位性低血壓的患者需較少劑量。出現(xiàn)精神癥狀建議停藥。,B型單胺氧化酶抑制劑(MAO－BI),,B型單胺氧化酶抑制劑(MAO－BI),司來吉蘭(selegiline) 是選擇性M

47、AO - BI 抑制DA再攝取,抑制突觸前膜的DR。促進DA的釋放和加速DA 的合成,增加腦內(nèi)DA 含量,有效治療PD ,阻止氧自由基生成,加速自由基的清除.具有神經(jīng)元保護作用改善左旋多巴替代治療后產(chǎn)生的癥狀波動、劑末現(xiàn)象與開- 關現(xiàn)象,增加和延長左旋多巴的療效減少左旋多巴用量和副作用。一般劑量為2.5mg,bid或5－l0mg,qd。不宜傍晚用藥,以免引起失眠。,COMT抑制劑,COMT:抑制劑顯著?”關” 期，? L-d

48、opa劑量（ ? the L-dopa AUC by about 50% without ?Cmax or Tmax）.COMT適合用于作為左旋多巴/卡比多巴的輔助藥物治療出現(xiàn)劑末效應可產(chǎn)生“持續(xù)性多巴胺能刺激”,Levodopa代謝,DDC = dopa decarboxylase; COMT = catechol-O-methyltransferase; 3-OMD = 3-O-methyldopa;BBB = blood-b

49、rain barrier; MAO-B = monoamine oxidase-B; DOPAC = 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; HVA = homovanillic acid; 3-MT = 3-methoxytyramine.,carbidiopa,entacapone and tolcapone,,,-,-,,,Blood,Brain,,A 4-week, double-blind, cros

50、sover study (n=23).UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.Adapted with permission from Ruottinen HM et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;60:36-40. © BMJ Publishing Group.,COMT抑制劑延長左旋多巴療效,,L-dopaWi

51、th COMTInhibition,,L-dopaalone,,,COMT抑制劑分類,,恩他卡朋,藥物動力學: 口服生物利用度35%,主要在肝代謝。不良反應: 異動、惡心、尿液變色、腹痛、腹瀉 (典型的在開始治療后4－12周）?？赡? levodopa劑量(10-30%)。注意與口服離子制劑隔2h以上。,抗膽堿能藥物,對服用金剛烷胺或復方多巴后震顫控制不佳者可加用抗膽堿能藥物安坦(artane) ?？梢灾委熁颊吡飨?每日1～

52、2mg ,bid。主要副作用有口干、視物模糊、便秘、排尿障礙,可有幻覺。有青光眼及前列腺肥大者忌用。因該藥可影響記憶力,老年患者要慎用。,PD藥物選擇順序,,,PD運動波動和異動的治療,,,恩他卡朋和雷沙吉蘭可以減少關期（A類證據(jù)）。培高立特、普拉克索、羅匹尼羅和托卡朋可減少關期（B類證據(jù)）。阿撲嗎啡、卡麥角林、司來吉蘭可減少關期（C類證據(jù)）?，F(xiàn)有研究未證實這些藥物在減少關期方面的優(yōu)劣（B類證據(jù)）。不建議用卡比多巴/左旋多

53、巴緩釋劑、溴隱停緩釋劑減少關期（C類證據(jù)）。,,金剛烷胺可減少異動（C類證據(jù)）STN-DBS可改善運動癥狀，減少關期、異動以及藥物劑量（C類證據(jù)）術前的左旋多巴反應性可以預測STN-DBS的療效（B類證據(jù)）,左旋多巴誘導的運動障礙,,,左旋多巴開始治療帕金森病,效果十分顯著。大約1/3患者在服用美多芭后5年出現(xiàn)并發(fā)癥。神經(jīng)系統(tǒng)副作用有癥狀波動與運動障礙。,PD運動并發(fā)癥的分類,運動波動：療效減退(weaking off ) 劑

54、末惡化(endof dose deterioration) 開-關現(xiàn)象(on-off phenomenon) 凍結(jié)現(xiàn)象(freezing phenomenon) 運動障礙包括:劑峰運動障礙(peak dose dyskinesia) 雙相運動障礙( biphasic dyskinesia) 肌張力障礙(dystonia),左旋多巴誘發(fā)的運動障礙機制,,藥物濃度,癥狀波動多與LD給藥時間選擇關系密切,并與藥物的血漿濃度明顯相關

55、,更與中樞效應部位的藥物濃度直接相關。劑末惡化,在LD給藥間隔期末出現(xiàn)運動性降低,這與血漿藥物濃度的降低同步。開關現(xiàn)象代表無法預知的突然發(fā)生、突然終止的癥狀惡化,雖與血藥濃度無明顯相關性,但可能與中樞效應部位藥物濃度的迅速漲落有關。,,運動的波動既可來自中樞(腦) 的影響,也可來自外周(胃) 的影響,而中樞的影響起了最重要的作用。外周藥代動力學因素對運動波動的影響是由于:延遲胃的排空,導致左旋多巴在小腸的吸收減少;食物中的蛋白與左

56、旋多巴相互競爭,使左旋多巴吸收到血中的量減少。,黑質(zhì)細胞神經(jīng)末梢多巴胺的儲存能力下降,中樞的藥代動力學機制包括左旋多巴脈沖釋放作用與紋狀體內(nèi)的多巴胺受體的減少,并且由于進行性的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)原的丟失,使多巴胺儲存功能遭受破壞,因而腦對多巴胺能活性下降缺乏代償能力。這就使得當左旋多巴的血濃度下降時,臨床癥狀加重。PET研究：與癥狀穩(wěn)定者相比,癥狀波動者的紋狀體對18-氟多巴及其代謝產(chǎn)物攝取顯著減少,這意味著突觸前膜黑質(zhì)細胞神經(jīng)末梢多巴胺

57、的儲存能力下降(重攝取位點減少)。,多巴胺受體,隨著PD發(fā)展,基底節(jié)多巴胺不斷耗竭,紋狀體突觸后多巴胺受體出現(xiàn)超敏、受體數(shù)目增加的代償性上調(diào)效應。長期LD替代療法,Ｄ2受體下降至正常水平,突觸前Ｄ2受體減少50%,隨著多巴胺神經(jīng)元的變性,突觸前、后受體數(shù)目與親和力降低。,多巴胺受體,通過PET 檢測DR 濃度,在發(fā)生運動障礙與未發(fā)生運動障礙的兩組患者中，在殼核或尾狀核的D1或D2受體的結(jié)合作用上并無區(qū)別,說明運動障礙并非由于多巴胺受體

58、的原發(fā)性紊亂?？赡芘c紋狀體蒼白球回路中DR2 調(diào)節(jié)的間接通路激活作用增加有關。,NMDA受體敏感性上調(diào),PD患者紋狀體的ｒ-氨基丁酸濃度上升, 上升水平與多巴胺減少水平之間存在顯著負相關。在殼核,特別是在多巴胺喪失最嚴重的尾核亞區(qū),ｒ-氨基丁酸水平上升顯著,而在多巴胺減少較少的尾核神經(jīng)元,ｒ-氨基丁酸稍稍上升(26%)。帕金森病大鼠紋狀體Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸受體與其受體拮抗劑MK801的結(jié)合親和力增加了35%,符合NMDA受體敏感

59、性上調(diào)的假說。,神經(jīng)電生理變化,LID 在形式上和時間上是多樣的。在肌電圖上LID 表現(xiàn)為拮抗肌中神經(jīng)元的同步或不同步放電的不規(guī)則爆發(fā)。LID 是由于多巴胺受體受到搏動性的刺激,引起下游的神經(jīng)元中基因和蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)障礙,導致神經(jīng)元放電形式的改變。這種異?？赡軄碜曰缀嘶芈分械母淖?并且可能包括其平均放電速率的變化,或者是細胞-細胞交通形式的調(diào)制的改變。,左旋多巴誘導運動障礙對策,,療效不理想,劑末效應,劑末效應：服藥后2～4h 后,左

60、旋多巴的療效下降,帕金森病的癥狀復出。典型的運動波動現(xiàn)象,具有規(guī)律性和可預測性。左旋多巴的療效持續(xù)越短,劑末反應的運動波動的癥狀就越嚴重。這直接與左旋多巴血濃度的下降有關。,劑末效應,劑末效應對策,藥物失效反應,藥物失效反應是指某次劑量的左旋多巴不能起效。劑量的失效反應常常發(fā)生在午后,可能與藥物的吸收不良或胃排空差有關。方法:改片劑為溶液。在服藥之前,先將左旋多巴溶解在水中后服用,避免蛋白食物,使用促進胃排空的嗎丁啉或用阿撲嗎啡均

61、可奏效。,藥物失效反應,開-關現(xiàn)象,“開”是指病人藥物起效時的狀態(tài),病人的運動正?；驇缀跽?處于相對良好的運動狀態(tài)?！瓣P”是指藥物不起作用時的狀態(tài),這時病人的運動與正常水平比較相對緩慢或運動無能狀態(tài)。開－關現(xiàn)象是一種突然發(fā)生的不可預測的異常運動波動現(xiàn)象。它們的發(fā)生與左旋多巴的給藥時間無關。,,可以加大左旋多巴劑量,盡量使無規(guī)律的異常運動波動轉(zhuǎn)化成一種可預測的現(xiàn)象。可是病人很難耐受大劑量的左旋多巴。持續(xù)皮下注射阿撲嗎啡臨床已取得成

62、功。這種治療方法對這嚴重受累的病人改善了運動異常波動的現(xiàn)象,減少了運動緩慢或不隨意的運動癥狀。不建議藥物假日療法。,開-關現(xiàn)象,劑末周期性肌強直,肌強直是指肌肉持續(xù)的收縮，肌肉嚴重痙攣。肌強直不僅僅是左旋多巴過量的體征而且劑末周期性肌強直又是左旋多巴血濃度的低水平反映。常在早晨出現(xiàn)。因此,當肌強直出現(xiàn)時帕金森病的其它癥狀也同時出現(xiàn)。肌強直常伴有疼痛。肌強直與左旋多巴血濃度的波動有關,左旋多巴血濃度的穩(wěn)定可緩解這些癥狀。,晨僵,晨僵

63、是肌強直的一種類型，可表現(xiàn)為多種形式。緊張可加重晨僵,嚴重者常引起跌跤。晨僵可在“開”或“關”的狀態(tài)時發(fā)生?！瓣P”時的晨僵是帕金森病的臨床表現(xiàn),對左旋多巴有反應。 “開”時的晨僵機制尚不清楚。對策：睡前口服多巴控釋劑晨起服水溶性復方多巴,Freezing,,異動癥,隨意肌的不隨意運動。見于兩臂、雙下肢,雙手甚至軀干。癥狀多變, 出現(xiàn)肌肉的扭轉(zhuǎn)。異動癥往往是多巴胺的過量而不是太少。,異動癥,劑峰運動障礙,,峰劑量運動異常

64、,峰劑量運動異常和肌強直是指腦內(nèi)的左旋多巴的濃度達到最大值,左旋多巴出現(xiàn)療效高峰時,卻出現(xiàn)運動異常和肌強直。峰劑量運動異常和肌強直癥狀提示藥物過量引起了帕金森病的異常運動波動?；紓?cè)肢體影響更嚴重。在帕金森病的過程中,異動癥出現(xiàn)往往比肌強直早。,,雙向異動癥,,,雙向異動癥又稱異動癥- 改善- 異動癥綜合征。患者在劑初和劑末體驗到異動癥狀,這與左旋多巴血濃度的上升和下降有關。這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是由于患者個體劑量的不適當?shù)恼{(diào)整導致的超域值

65、的反應。增加劑量可能暫時有效,控釋劑也可能達到同樣的療效。,持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）,作用：預防左旋多巴誘發(fā)運動障礙方法：復方多巴＋恩他卡朋/托卡朋復方多巴＋多巴胺受體激動劑左旋多巴的持續(xù)給藥皮膚、靜脈、胃腸造瘺＋灌注泵阿撲嗎啡皮下注射泵腦深部電刺激技術,PD的神經(jīng)保護治療以及輔助治療,NEUROLOGY 2006;66:976-982,,左旋多巴可能不加重PD的進展沒有有效的PD神經(jīng)保護治療方法維生素不能改善

66、PD的運動功能運動療法有助于改善運動功能語言訓練有助于改善言語功能無有效改善運動癥狀的體療方法,PD抑郁、精神障礙、癡呆評測和治療,美國神經(jīng)科學會質(zhì)量標準委員會報告NEUROLOGY 2006;66:996-1002,,常用的抑郁和癡呆評測量表也可用于PD，但需要更加特異的評測工具。對于PD精神障礙尚無廣泛應用的有效評測量表。氯氮平可有效治療PD合并的精神障礙癥狀。膽堿酯酶抑制劑可有效治療PD合并癡呆，但是改善程度較小并且

67、可能導致運動障礙的加重。,腦深部電刺激器治療帕金森病,,Deep Brain Stimulation,腦深部電刺激術是采用立體定向手術，將刺激電極植入患者腦內(nèi)特定靶點部位，將刺激發(fā)生器植入患者前胸皮下，通過電脈沖調(diào)節(jié)靶點，從而改善帕金森病、原發(fā)性震顫等疾病的癥狀。,概況,腦深部電刺激術被認為是自應用左旋多巴治療帕金森病以來帕金森病治療方法的重要進展。全球五百多醫(yī)療機構已完成超過3.5萬例DBS手術。天壇醫(yī)院1997年在國內(nèi)首先應用

68、該技術治療帕金森病獲得成功，已完成二百余例。,Target Sites for DBS,,,Vim Thalamus: Essential Tremor,Subthalamic Nucleus: Parkinson’s diseaseand Dystonia,Globus Pallidus: Parkinson’s diseaseand Dystonia,機制：inhibitory or excitatory effects o