三陰乳腺癌的生物學-轉(zhuǎn)移模式和治療

1、三陰乳腺癌的生物學，轉(zhuǎn)移模式與對患者的治療據(jù)估計，全球每年估計、100萬例確診乳腺癌，其中超過17萬為三陰性表型（雌激素受體孕激素receptHER2negative）。大多數(shù)，雖然不是全部，三陰性乳癌從基因表達芯片上屬于基底樣基因表達?；讟臃肿觼喰捅憩F(xiàn)出獨特的分子譜和危險因素，惡性度高和早期轉(zhuǎn)移，有限的治療選擇，預后差。大規(guī)模人群研究已經(jīng)證實一個非裔美國人絕經(jīng)前婦女中的三陰性乳癌患者比例較高，產(chǎn)次，第一胎年輕化，哺乳時間短，臀腰比例

2、高可能是特別危險因素。當BRCA1基因突變者患乳腺癌，它通常是基底樣鑒于BRCA1基因在DNA修復中的中心作用，這可能深刻影響治療。當三陰乳腺癌確診時確診時，三陰性乳癌優(yōu)先復發(fā)于內(nèi)臟器官，包括中央神經(jīng)系統(tǒng)。盡管最初的化療反應可能會更明顯，但是與luminal亞型相比，三陰乳腺癌的復發(fā)更容易發(fā)生在早期，也更普遍。三陰性乳癌的靶向治療正處在不斷發(fā)展中，包括抑制血管生成，表皮生長因子受體和其他激酶。最后，三陰性乳癌與BRCA突變呈正相關，使抑

3、制聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶1稱為一個有吸引力的治療策略，得到積極研究。介紹在過去的十年中，對乳腺癌的認識發(fā)生了變化。我們發(fā)現(xiàn)，乳癌，曾經(jīng)被認為是一個比較單一(同質(zhì))的疾病，不是一個單一的疾病過程，而是由幾個不同且獨特的通過基因芯片技術確定的亞型所組成的。1基因芯片技術將乳腺癌分成不同的若干亞型：管腔A，管腔B，HER2陽性和基底樣型（圖1A和1B）。LuminalA和B臨床特點是激素受體相關基因的表達，而HER2陽性和“基底樣”亞型缺

4、乏雌激素受體（ER）或孕激素受體（PGR）表達。此外，基底樣亞型，是臨床惡性度最高，常見的3個標記，雌，孕激素受體和HER2基因，通常均為陰性，因此又稱為三陰表型.2，3據(jù)估計，2008年全世界共確診了100萬例乳腺癌其中172695屬于三陰表型.4三陰性乳癌由于其獨特的生物學，總體預后差，侵襲性和早期轉(zhuǎn)移的模式，相對缺乏治療靶點時，與內(nèi)分泌敏感和HER2陽性乳癌比較，受到廣泛的關注和研究。本綜述將集中于三陰乳腺癌的分子特性，危險流行病

5、學因素，轉(zhuǎn)移擴散模式，預后的影響，新的靶位點，以及新的治療策略。為這個充滿挑戰(zhàn)和侵略臨床治療策略的新興實體。病理及三陰性乳腺癌的分子特征三陰乳癌既有獨特的病理和分子特點（表1）.256，盡管經(jīng)常需要提到和澄清，“三陰性”和“基底樣”，并不完全同義，多項研究.57–9表明大約有20％30％不一致，三陰乳腺癌是指乳房缺乏雌，孕激素受體和HER2蛋白表達的免疫組化分類，而基底樣亞型，是通過基因表達芯片分析確定的.2，3目前，基底樣的分類僅應用

6、于研究，因此，三陰性表型目前是一個在臨床上可靠的替代品。幾位研究人員試圖確定臨床的基底樣乳腺癌亞型特征性的有用的標記。尼爾森等人收集了一系列（21例）通過cDNA基因芯片研究確定的已知的基底樣乳腺癌腫瘤，通過組織芯片檢測其蛋白表達模式。結(jié)果表明，基底樣乳腺癌多數(shù)低表達ER和HER2，高表達HER1（表皮生長因子受體[表皮生長因子受體]），基底細胞角蛋白56，和ckit。有趣的是，900多例病例的生存分析表明，表達角蛋白56和基底細胞角蛋

7、白17的病例其疾病生存期更短。此外，HER1表達是一個明顯的負面影響預后的獨立因素（相對風險[RR]，1.54P值0.017），申請時，腫瘤大?。≧R為1.12）和淋巴結(jié)狀況（RR為2.10），供臨床變量。最后，表達c–kit并不是病人預后的預測因素。組織學及基底樣乳腺癌腫瘤免疫表型特征的第二次研究證實了上述結(jié)論。Livasy等評估了56例已知的基因譜的乳腺癌，其中23例為基底樣乳腺癌.6結(jié)果表明，基底樣腫瘤為3級，導管（2123）或化

8、生（223）癌，并經(jīng)常展出地圖樣壞死（1723），侵襲邊界不清(推擠性邊界)（1423）和間質(zhì)淋巴反應（1323）。所有基底樣腫瘤雌激素受體和HER2檢測陰性，波形蛋白（1718），管腔細胞角蛋白818（1518），表皮生長因子受體（1318），細胞角蛋白和56（1118）免疫反應陽性。有趣的是，肌上皮標記（如，平滑肌肌動蛋白，p63的，和CD10）是很少陽性。與以前的報告相一致，ER和HER2基因陰性，波形蛋白，表皮生長因子受體，細胞

9、角蛋白818陽性陰性，細胞角蛋白和56陽性。此外三陰性乳癌特征性的免疫表型與一些惡性病理特點相關?？_萊納乳腺癌研究，通過免疫表型分類界定乳腺癌亞型，并與腫瘤大小，腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，有絲分裂指數(shù)，核多形性，分級，p53基因突變狀態(tài)為進一步研究三陰乳腺癌患者預后列（雌孕激素受體HER2陰性），一項1600婦女大型隊列確診和治療侵襲性乳腺癌從1987年至1997年在多倫多進行.22其中在確診為三陰性乳癌患者中11.2％，無論是遠處復發(fā)率（風險

10、比[HR]為2.6P1000例新輔助化療反應證實了上述結(jié)果24。結(jié)果表明與非三陰性乳腺癌相比，三陰乳腺癌3年無進展生存率（PFS的P3000例回顧性分析中，338（10.6％）為三陰性乳癌。在80例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者（51個月的中位隨訪期），19（23.75％）為三陰性表型。多因素分析表明，與其他乳腺癌相比，三陰性表型為腦轉(zhuǎn)移最高風險因素勝算比[]為4.16其他類型P.001）。在初始診斷及腦轉(zhuǎn)移發(fā)生間隔中位數(shù)（22個月比51個月，2.7

11、P0.0001）和OS后，腦轉(zhuǎn)移后總生存率（4個月的發(fā)生和8個月P值不顯著）三陰性乳癌與其他類型相比較短。三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的治療是DanaFarber癌癥研究所2000年1月至2006年6月116例近期研究的特點與三重陰性患者的MBCS成果，包括風險與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床后果（CNS）復發(fā).27復發(fā)的特點表明，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很高，無論肺和肝臟轉(zhuǎn)移，在轉(zhuǎn)移的初步診斷（41％和29％）和初始后復發(fā)（64％和50％）。引人注目的是

12、，14％的患者被診斷為首先發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，46％被診斷為轉(zhuǎn)移過程中轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移診斷后平均存活為4.9個月。年齡和種族因素調(diào)整后，首先發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者與轉(zhuǎn)移不是首先發(fā)生在CNS的患者相比，死亡率為3.4倍（95％CI為1.9倍，6.1倍）。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷，顱外全身性疾病穩(wěn)定或?qū)ο到y(tǒng)治療有反應的的為少數(shù)病人（9例，17％）。相反，83％的患者被診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的同時出現(xiàn)新的或漸進全身轉(zhuǎn)移。有趣

13、的是，三陰性乳癌和HER2陽性乳癌腦轉(zhuǎn)移自然病程，無論從疾病控制和病情進展方面都不同。美國Dana–Farber癌癥護理中心從1998年到2000年接受HER2單克隆抗體（單抗）trastuzumab治療的122名婦女進行回顧性分析表明，34％的患者（95％CI為26％44％）診斷有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，中位數(shù)16個月以下的MBC診斷，接受trastuzumab治療6個月.29。與三陰性表型相反，50％的患者為治療有反應或有疾病穩(wěn)定（SD）

14、，當接受赫賽汀對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移后中位生存期為13個月。其中41例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的診斷，大約50％的患者死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。作者的結(jié)論是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分離的進展的HER2陽性，使用trastuzumab治療的觀察是由人口HER2陽性腫瘤細胞和或?qū)rastuzumab的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以改善貧困滲透或內(nèi)臟疾病控制或者是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的偏愛，導致更長的使用壽命和晚期腫瘤發(fā)病蔓延到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，雖然這并非完全理解