無菌藥品潔凈室管理培訓(xùn)教材

1、無菌藥品潔凈室管理,2018年5月,,目錄,,,,01,潔凈室的定義,,02,潔凈室的重要性,,03,潔凈室的適用領(lǐng)域,,04,無菌藥品潔凈室的要求,,05,無菌藥品潔凈室的監(jiān)測(cè),,06,無菌藥品潔凈室的控制,潔凈室定義,1,Part,潔凈室定義,潔凈室(Clean Room)，亦稱無塵車間、無塵室或清凈室。潔凈室的主要功能為室內(nèi)污染控制在FED-STD-2里面，潔凈室被定義為具備空氣過濾、分配、優(yōu)化、構(gòu)造材料和裝置的房間，其中特定

2、的規(guī)則的操作程序以控制空氣懸浮微粒濃度，從而達(dá)到適當(dāng)?shù)奈⒘崈舳燃?jí)別。潔凈程度和控制污染的持續(xù)穩(wěn)定性，是檢驗(yàn)潔凈室質(zhì)量的核心標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)區(qū)域環(huán)境、凈化程度等因素，分為若干等級(jí)，常用的有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)區(qū)域行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),潔凈室的分級(jí)和標(biāo)準(zhǔn),ISO14644,潔凈室的分級(jí)和建立,ISO14698,潔凈室重要性,2,Part,潔凈室的重要性,潔凈室系利用HEPA、ULPA過濾空氣，其塵埃的收集率達(dá)99.97~99.99995%之多，因此經(jīng)過此過

3、濾器過濾的空氣可說十分干凈。潔凈室的潔凈度往往受到氣流的影響，換言之，即人、機(jī)器隔間、建筑結(jié)構(gòu)等所產(chǎn)生的塵埃之移動(dòng)、擴(kuò)散受到氣流的支配。潔凈室內(nèi)除了人以外，尚有機(jī)器等之發(fā)塵源，這些發(fā)生的塵埃一旦擴(kuò)散，即無法保持潔凈空間，因此必須利用氣流將發(fā)生的塵埃迅速排出室外。,潔凈室的適用領(lǐng)域,3,Part,潔凈室的適用領(lǐng)域,工業(yè)以無生命微粒的控制為對(duì)象。主要控制空氣塵埃微粒對(duì)工作對(duì)象的污染，內(nèi)部一般保持正壓狀態(tài)。適用于精密機(jī)械工業(yè)、電

4、子工業(yè)(半導(dǎo)體、集成電路、互聯(lián)網(wǎng)芯片等)、宇航工業(yè)、高純度化學(xué)工業(yè)、原子能工業(yè)、光磁產(chǎn)品工業(yè)(光盤、膠片、磁帶生產(chǎn))LCD(液晶玻璃)、電腦硬盤、電腦磁頭生產(chǎn)等多行業(yè)。目前級(jí)別最高的當(dāng)屬航天航空的航空倉，基本是屬于1級(jí)，屬于特殊領(lǐng)域，面積相對(duì)較小。,潔凈室的適用領(lǐng)域,生物主要控制有生命微粒(細(xì)菌)與無生命微粒(塵埃)對(duì)工作對(duì)象的污染。A、 一般生物潔凈室:主要控制微生物(細(xì)菌)對(duì)象的污染。同時(shí)其內(nèi)部材料要能經(jīng)受各種滅菌劑侵蝕，

5、內(nèi)部一般保證正壓。實(shí)質(zhì)上其內(nèi)部材料要能經(jīng)受各種滅菌處理的工業(yè)潔凈室。例:制藥工業(yè)、醫(yī)院(手術(shù)室、無菌病房)食品、化妝品、飲料產(chǎn)品生產(chǎn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室、理化檢驗(yàn)室、血站等。B、 生物學(xué)安全潔凈室:主要控制工作對(duì)象的有生命微粒對(duì)外界和人的污染。內(nèi)部要保持與大氣的負(fù)壓。例:細(xì)菌學(xué)、生物學(xué)、潔凈實(shí)驗(yàn)室、物物工程(重組基因、疫苗制備)。,無菌產(chǎn)品潔凈室的要求,4,Part,無菌藥品,1、無菌藥品定義按照2010版GMP附錄1第一條：無菌藥品是指

6、法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。沒有任何活體微生物的藥品。（理論定義）2、無菌藥品的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按照2010版中國(guó)藥典無菌藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（今年執(zhí)行2015版）檢驗(yàn)項(xiàng)目：無菌檢驗(yàn)結(jié)果判定：接種的培養(yǎng)基培養(yǎng)14天后沒有菌生長(zhǎng)檢驗(yàn)方法：現(xiàn)行藥典的檢驗(yàn)方法取樣方法：現(xiàn)行藥典規(guī)定的取樣方法,無菌藥品,3、無菌產(chǎn)品 Vs 無菌檢驗(yàn)合格整批產(chǎn)品無菌 = 無菌檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品無菌檢

7、驗(yàn)合格的產(chǎn)品 ≠ 整批產(chǎn)品無菌4、無菌檢驗(yàn)的局限性：無菌檢驗(yàn)無法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行100%檢驗(yàn)用于無菌檢驗(yàn)的培養(yǎng)基存在局限性無菌檢驗(yàn)環(huán)境只是一個(gè)相對(duì)無菌的環(huán)境,最終滅菌產(chǎn)品環(huán)境要求,注：（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況,非最終滅菌產(chǎn)品環(huán)境要求,注：（1）軋

8、蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。,空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。在A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 µm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)

9、態(tài)標(biāo)準(zhǔn),注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。,無菌產(chǎn)品潔凈室的監(jiān)測(cè),5,Part,潔凈室等級(jí)定義的3個(gè)原則,原則1潔凈室等級(jí)定義的模式: Class X (at Y μm)X ：潔凈室的等級(jí)Ｙ：塵埃粒子的粒徑如0.2 μm,0.5 μm等例如：Class A (0.2 μm,0.5 μm) Clas

10、s A (0.1 μm, 0.2 μm,0.5 μm),潔凈室等級(jí)定義的3個(gè)原則,原則2規(guī)定潔凈室的狀態(tài)：Class X (at Y μm)at rest潔凈室在at rest狀態(tài)下驗(yàn)收,潔凈室等級(jí)定義的3個(gè)原則,原則３訂立塵埃粒子濃度的上限：例如：Class C (0.5 μm≤352000) , at rest Class C (5μm≤2900) , at rest,環(huán)

11、境監(jiān)測(cè),A級(jí)環(huán)境 ? 無菌環(huán)境證明環(huán)境中完全沒有活的微生物，有可能嗎？不能。潔凈環(huán)境中一定會(huì)有污染，通過環(huán)境監(jiān)測(cè)的概率有多大呢？環(huán)境監(jiān)測(cè)是根據(jù)的概率原則判斷的。一個(gè)潔凈室稱之為無菌是根據(jù)概率論來定義的，說明該環(huán)境中，即使一個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)被污染的可能性是微乎其微的，可以被接受的。不能用環(huán)境監(jiān)測(cè)合格來證明整批產(chǎn)品的無菌性。,環(huán)境監(jiān)測(cè),那么，環(huán)境監(jiān)測(cè)合格有能夠證明什么呢？環(huán)境監(jiān)測(cè)本身并不是設(shè)計(jì)用于保證產(chǎn)品無菌或產(chǎn)品已滅菌。

12、產(chǎn)品的無菌保證是通過滅菌工藝或無菌工藝的驗(yàn)證而得到的（保證無菌環(huán)境、提高培養(yǎng)基模擬無菌灌裝、除菌過濾、過熱滅菌等）。良好的環(huán)境監(jiān)測(cè)可以為無菌藥品的可以無菌保證提供支持。,無菌藥品潔凈環(huán)境監(jiān)測(cè)項(xiàng)目,懸浮粒子現(xiàn)狀：采用GB/T16292-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測(cè)試方法GMP 2010年版：測(cè)試方法可參照ISO14644-1微生物（沉降菌、浮游菌、表面微生物）靜態(tài)測(cè)試 適應(yīng)范圍：潔凈室投入生

13、產(chǎn)前。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 適應(yīng)范圍：非無菌制劑生產(chǎn)監(jiān)測(cè)。連續(xù)監(jiān)測(cè) 適應(yīng)范圍：無菌制劑生產(chǎn)監(jiān)測(cè)。,無菌產(chǎn)品潔凈室的環(huán)境控制,6,Part,潔凈程度和控制污染的持續(xù)穩(wěn)定性，是檢驗(yàn)潔凈室質(zhì)量的核心標(biāo)準(zhǔn),無菌產(chǎn)品潔凈室的環(huán)境控制,污染,污染源類型：塵埃粒子污染、微生物污染、殘留物污染污染來源：空氣、 水、 表面 、人員、 原材料、 內(nèi)包材、 設(shè)備容器、 生產(chǎn)環(huán)境、 操作、生產(chǎn)過程污染傳播途徑：大多微

14、生物都是附在塵埃粒子上的，因此監(jiān)測(cè)塵埃粒子很重要 符合GMP要求的無菌潔凈室，需要考慮以下一些方面,環(huán)境污染,來源于空氣的污染：空氣是污染的危險(xiǎn)攜帶者，天然的空氣都是被污染的，PM2.5 空氣是非營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，微生物一般不會(huì)在空氣中生長(zhǎng)繁殖空氣中常見的是芽孢菌、球菌和真菌孢子，因?yàn)榭梢缘挚垢稍锊捎眠^濾、稀釋、壓差和空氣流等方式進(jìn)行控制,水質(zhì)污染,水也是微生物污染的一個(gè)重要來源理論上，微生物在純水中不能生長(zhǎng)，但不管如何處理，總

15、會(huì)有一定量可溶性的有機(jī)物和鹽類，被微生物利用，成為生長(zhǎng)源泉水容易檢出的是大腸桿菌和沙門菌所以，對(duì)制藥用水需要加以控制水質(zhì)中其他毒性物質(zhì)的控制，原水的控制,物料和人的污染,來源于原材料的污染：原藥材：檢出芽孢乙醇：也曾檢出過賦形劑：也有微生物來源檢出 阿拉伯膠明膠：桿菌脫包——傳遞——運(yùn)輸過程控制來源于人員的污染：80%以上的污染都來源于人人的污染是個(gè)永不休止的過程,環(huán)境污染控制,光滑潔凈的表面

16、：不產(chǎn)塵、無脫落、不掉屑、圓弧轉(zhuǎn)角易清潔氣鎖室：對(duì)于污染物出入控制，B級(jí)以上采用帶高效過濾器進(jìn)行換氣HVAC（采暖、通風(fēng)和空調(diào)）：是否符合相應(yīng)要求,人員污染的控制,人員防護(hù)：2010版首次提出關(guān)鍵崗位佩戴防護(hù)鏡的要求無菌服、無菌口罩、無菌手套、潔凈靴等都有相應(yīng)的要求主動(dòng)匯報(bào)身體不適入廠培訓(xùn)微生物知識(shí)培訓(xùn)裸手不能接觸物料等等,人的發(fā)菌量,,1)皮膚:人類通常每四天完成一次皮膚的完全脫換，人類每分鐘脫落約1000

17、片皮膚(平均大小為30*60*3微米)2)頭發(fā):人類的頭發(fā)(直徑約為50~100微米)一直在脫落。3)口水:包括鈉、酶、鹽、鉀、氯化物及食品微粒。4)日常衣物:微粒、纖維、硅土、纖維素、各種化學(xué)品和細(xì)菌。5)人類靜止和坐立每分鐘將產(chǎn)生10000個(gè)大于0.3微米的微粒。6)人類在頭部和軀干做動(dòng)作時(shí)每分鐘將產(chǎn)生1000000個(gè)大于0.3微米的微粒。7)人類以0.9m/s的速度行走時(shí)每分鐘將產(chǎn)生5000000個(gè)大于0.

18、3微米的微粒。,人的污染,靜止時(shí)的發(fā)菌量一般為10-300個(gè)/min.人軀體一般活動(dòng)時(shí)的發(fā)菌量為 150-1000個(gè)/min.人快步行走時(shí)的發(fā)菌量為 900-2500個(gè)/min.人⑵ 咳嗽一次一般為 70~700個(gè)/ min.人噴嚏一次一般為 4000~62000個(gè)/ min.人⑶ 穿平常衣服時(shí)發(fā)菌量 3300~62000個(gè)/ min.人⑷ 無口罩發(fā)菌量:有口罩發(fā)菌量 1:7~1:14⑸ 發(fā)菌量:發(fā)塵量 1:

19、500~1:1000 據(jù)國(guó)內(nèi)事例:⑹ 手術(shù)中人員發(fā)菌量 878個(gè)/ min.人,穿潔凈服后,過程污染的控制,進(jìn)入無菌室的物料和工器具的控制對(duì)于無菌物料的傳輸：一直處于A級(jí)區(qū)或者密閉狀態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行清洗和消毒，并經(jīng)過驗(yàn)證清洗滅菌和消毒：消毒劑與清洗劑的選擇和驗(yàn)證,微生物污染控制,微生物都有哪些殺滅方式？一、濕熱殺菌：煮沸：一般水溫100℃煮沸5min即可殺死巴氏消毒：70~80℃，15~30min，殺滅病原菌，牛奶和酒

20、業(yè)常用間歇蒸汽滅菌：100℃蒸汽流動(dòng)，30min，殺滅細(xì)菌繁殖體，芽孢殺不掉高壓蒸汽滅菌：制藥最為常用的，穿透能力強(qiáng) 主要機(jī)理：破壞細(xì)胞膜，導(dǎo)致蛋白質(zhì)凝固，細(xì)胞死亡二、干熱殺菌焚燒、灼燒、紅外線主要機(jī)理：細(xì)胞脫水干燥、大分子變性干燥狀態(tài)下：80~100℃，1hr即可殺滅，芽孢160~170℃，2hr即可殺滅,微生物污染控制,三、輻射殺菌法：日光和紫外線：紫外線穿透弱，不能透過玻璃等電離輻射：各種射線，但要控制劑量，Co6