分析中藥新藥臨床試驗相關(guān)問題并總結(jié)

1、1,主要內(nèi)容,前言中藥新藥臨床研究的特點臨床設(shè)計中的主要問題及分析臨床報告中的主要問題及分析結(jié)語,2,前言,中藥新藥研究的基本過程,中醫(yī)理論,必要的臨床前研究,,臨床研究,,上市,,,,,,Ⅰ期,Ⅱ期,Ⅲ期,,Ⅳ期,3,前言,,臨床研究,,,,,Ⅰ期,Ⅱ期,Ⅲ期,Ⅳ期,,,藥代,耐受性,,探索,,確證,,擴大,,,,適應(yīng)癥、劑量、治療方案、初步效應(yīng)……,,隨機對照盲法重復(fù),,臨床運用,4,前言,中藥新藥臨床研究應(yīng)符合臨

2、床研究的一般原則中藥新藥有其特點，決定了臨床設(shè)計上有特別需要關(guān)注的地方,5,前言,中藥新藥臨床為什么會有特殊考慮？1、有中醫(yī)理論的指導(dǎo)2、中藥物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜,6,中藥新藥臨床研究的特點一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用二、不同分類與臨床設(shè)計三、符合中醫(yī)特點的療效評價,7,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,能提供什么？,中醫(yī)理論,,對病因病機的認(rèn)識,,適應(yīng)癥,,臨床實踐經(jīng)驗,,初步效應(yīng),,對藥性、處方認(rèn)識,,劑量給藥方案,,……,中藥新藥

3、臨床研究的特點,8,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,因此，中醫(yī)理論指導(dǎo)下開發(fā)的新藥：其非臨床研究和早期的臨床研究部分地被中醫(yī)理論所代替；其效應(yīng)特點、評價標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)體現(xiàn)中藥特點,中藥新藥臨床研究的特點,9,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,但是：對于中藥新藥,中醫(yī)理論,,三因制宜,,對群體用藥的有效性認(rèn)識不夠,,隨證加減,,對長期運用的安全性認(rèn)識不夠,,傳統(tǒng)理論,,對現(xiàn)代疾病認(rèn)識有待深化,中藥新藥臨床研究的特點,10,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,因此，

4、雖然有中醫(yī)理論指導(dǎo)：仍需要必要的臨床前研究，尤其是安全性評估；仍需要臨床研究以驗證其療效，尤其是以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病為研究對象者；仍需要足夠樣本量，以觀察群體、長期用藥的安全性。,中藥新藥臨床研究的特點,11,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,哪些屬于中醫(yī)理論指導(dǎo)的新藥？,中藥復(fù)方制劑,有效部位制劑,有效成分制劑,,,,,,,,,中藥新藥臨床研究的特點,12,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,因此，對于中醫(yī)復(fù)方制劑----認(rèn)真進(jìn)行

5、針對該適應(yīng)癥病因病機、治法、處方、藥味的中醫(yī)理論研究，并清晰地闡述，有著十分重要的意義,中藥新藥臨床研究的特點,13,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,進(jìn)行理論研究的目的1、用中醫(yī)理論闡明立題依據(jù)、處方合理性；2、說明對于臨床前有效性的支持3、提供臨床設(shè)計中所需的信息,中藥新藥臨床研究的特點,14,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,基本內(nèi)容：1、用中醫(yī)理論對所治疾病的病因病機進(jìn)行論述；2、根據(jù)病因病機所確定的治法與處方的論述；處方中藥味的論述；

6、3、臨床應(yīng)用經(jīng)驗的論述：處方來源及演變、劑型、給藥方式、療程、所治病證的情況、各種標(biāo)準(zhǔn)、效果,中藥新藥臨床研究的特點,15,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,問題：1、不重視中醫(yī)理論研究：表現(xiàn)為：不提供中醫(yī)理論論述；或提供的資料表明中醫(yī)理論不支持其立題 2、理法方藥不一致表現(xiàn)為：病機與治法不符；治法與處方組成不符。3、對處方論述不考慮其綜合功效表現(xiàn)：僅是單味藥物的功效堆砌,中藥新藥臨床研究的特點,16,一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用,小結(jié)

7、1、中醫(yī)理論研究對于研發(fā)中藥新藥有重要意義2、臨床設(shè)計時需考慮中醫(yī)理論和人用經(jīng)驗提供的信息3、應(yīng)重視理論研究及文獻(xiàn)資料的撰寫,中藥新藥臨床研究的特點,17,二、不同分類與臨床設(shè)計,中藥按注冊分類分為11類，新藥按物質(zhì)基礎(chǔ)不同分為中藥復(fù)方制劑、有效部位制劑、有效成分制劑三大類不同的物質(zhì)基礎(chǔ)，中醫(yī)理論對其支持作用程度不同，需要通過臨床研究中回答的問題也不同，因此其臨床設(shè)計思路不同,中藥新藥臨床研究的特點,18,二、不同分類與臨床設(shè)計

8、,復(fù)方制劑：中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方和應(yīng)用；多數(shù)原方或處方中藥味有臨床應(yīng)用歷史；用藥方案已初步確定；對處方的耐受性已有一定認(rèn)識；對一些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的認(rèn)識需進(jìn)一步深化,中藥新藥臨床研究的特點,19,二、不同分類與臨床設(shè)計,有效部位制劑：多數(shù)來源于中醫(yī)理論，但一般經(jīng)特殊工藝提取富集了某類物質(zhì)；大部分無臨床應(yīng)用經(jīng)驗；對劑量、給藥方案等均較少認(rèn)識；對毒性的認(rèn)識已不能用其來源的傳統(tǒng)藥材來推論,中藥新藥臨床研究的特點,20,二、不同分類

9、與臨床設(shè)計,有效成分制劑：經(jīng)特殊工藝提取富集了某種單體成分，純度高于90%；基本不能用中醫(yī)理論指導(dǎo)用藥；一般無臨床用藥經(jīng)驗；對用法用量、耐受性無認(rèn)識；從研究的目的看，在于增強作用強度，集中作用靶點，因此，有必要明確該物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程。,中藥新藥臨床研究的特點,21,二、不同分類與臨床設(shè)計,臨床研究需要回答：1、復(fù)方制劑：驗證中醫(yī)理論指導(dǎo)的臨床療效和安全性2、有效部位制劑：人體耐受性；劑量研究；有效性

10、的探索和確證；安全性3、有效成分制劑：人體吸收、分布、代謝、排泄規(guī)律；耐受性；劑量研究；有效性的探索和確證；安全性；必要時進(jìn)行藥物相互作用研究等,中藥新藥臨床研究的特點,22,二、不同分類與臨床設(shè)計,中藥新藥二期臨床1、探索什么？----根據(jù)需要進(jìn)行探索例如：適應(yīng)癥，劑量，初步效應(yīng)，給藥方案……2、怎么探索？----可以設(shè)計多個臨床試驗,中藥新藥臨床研究的特點,23,三、符合中醫(yī)特點的療效評價,治療目的：陰平陽秘，使患者以享

11、天年。重視癥狀療效觀察：包括與疾病相關(guān)的和不相關(guān)的癥狀改善,中藥新藥臨床研究的特點,24,三、符合中醫(yī)特點的療效評價,-----對于一些目前不能治愈的疾病，觀察患者生存質(zhì)量的提高是非常有意義的，也是中醫(yī)療效特點之一。1、采用公認(rèn)的QOL量表2、結(jié)合中醫(yī)治療疾病特點,中藥新藥臨床研究的特點,25,臨床設(shè)計中主要問題及分析一、關(guān)于試驗?zāi)康亩?、關(guān)于有效性三、關(guān)于安全性,26,一、關(guān)于試驗?zāi)康?1、試驗?zāi)康牟幻鞔_。2、未按不同的

12、臨床定位設(shè)計不同的方案,臨床設(shè)計中主要問題及分析,27,一、關(guān)于試驗?zāi)康?1、各試驗的目的不明確目前臨床常見試驗有：（1）耐受性試驗（2）探索性試驗（3）確證性試驗（4）特殊規(guī)定的試驗,臨床設(shè)計中主要問題及分析,28,一、關(guān)于試驗?zāi)康?不同的試驗應(yīng)有不同的目的，因而有不同的設(shè)計,臨床設(shè)計中主要問題及分析,29,一、關(guān)于試驗?zāi)康?2、未按不同的臨床定位設(shè)計試驗中藥新藥可根據(jù)開發(fā)目的（臨床定位）分為：針對病因和發(fā)病機理的治療用

13、藥；針對主要替代指標(biāo)的治療藥；緩解癥狀用藥；輔助用藥；增效、減毒藥等,臨床設(shè)計中主要問題及分析,30,一、關(guān)于試驗?zāi)康?怎么確定？----根據(jù)中醫(yī)理論和人用經(jīng)驗；----根據(jù)非臨床研究結(jié)果；----根據(jù)二期臨床研究結(jié)果；----甚至開發(fā)者的意愿,臨床設(shè)計中主要問題及分析,31,一、關(guān)于試驗?zāi)康?例如：中醫(yī)治療糖尿病這一適應(yīng)癥可以有以下定位：降糖藥緩解癥狀藥針對并發(fā)癥的藥物,臨床設(shè)計中主要問題及分析,32,一、關(guān)于試

14、驗?zāi)康?輔助用藥的設(shè)計考慮要點：1、明確用藥目標(biāo)；2、明確基礎(chǔ)治療目標(biāo)；,臨床設(shè)計中主要問題及分析,33,一、關(guān)于試驗?zāi)康?舉例說明----一個設(shè)計的失敗之處 試驗?zāi)康模河^察XXXX丸對甲狀腺機能亢進(jìn)癥陰虛火旺證候的臨床療效及安全性。 治療組：XXXX丸，口服每次4克，每日3次； 病情為輕度、中度的患者，加服他巴唑，每次5mg，每日3次； 病情為重度的患

15、者，加服他巴唑，每次10mg，每日3次；,臨床設(shè)計中主要問題及分析,34,一、關(guān)于試驗?zāi)康?對照組：XXXX丸安慰劑，口服每次4克，每日3次； 病情為輕度、中度的患者，口服他巴唑，每次10mg，每日3次； 病情為重度的患者，口服他巴唑，每次15mg，每日3次；,臨床設(shè)計中主要問題及分析,35,一、關(guān)于試驗?zāi)康?療程為3個月。 在試驗期間，當(dāng)癥狀減輕或消失，體重逐漸恢復(fù)，心

16、率減慢至80次/分左右，T3、T4 檢查在正常范圍以內(nèi)，開始他巴唑減量，每4周左右遞減他巴唑5 mg，保持患者的甲狀腺功能穩(wěn)定在正常狀態(tài)，逐步過度到維持階段。,臨床設(shè)計中主要問題及分析,36,一、關(guān)于試驗?zāi)康?評價者的疑問： 在兩組基礎(chǔ)有效治療不一致的情況下（即基線不可比），加載中藥治療，不能評價中藥的療效,臨床設(shè)計中主要問題及分析,37,一、關(guān)于試驗?zāi)康?研究者的想法：（1）一般來說，中藥作用緩慢，而甲亢患者如不能及時控制病

17、情，易發(fā)生甲亢危象，危及生命安全，因此，從臨床用藥安全性角度考慮，試驗組采用合并用藥；（2）正式試驗前，曾對10例病人進(jìn)行了預(yù)試驗，給服XXXX丸，未加用他巴唑，部分受試者服藥一、二周T3、T4無變化因此不愿繼續(xù)用藥完成試驗，提示XXXX丸臨床起效較慢，因此，從受試者依從性角度考慮，試驗組采用合并用藥；,臨床設(shè)計中主要問題及分析,38,一、關(guān)于試驗?zāi)康?（3）他巴唑治療甲亢存在量效關(guān)系，劑量不足不能有效控制病情，因此，從倫理學(xué)角度考慮

18、，對照組用全量他巴唑；（4）他巴唑治療甲亢，只要按規(guī)定用足劑量，“據(jù)文獻(xiàn)檢索，其有效率幾乎都在90%以上”，“如試驗組采用他巴唑全劑量加XXXX丸，那么所留下的可反映XXXX丸效應(yīng)的空間幾乎就沒有了”，因此，從體現(xiàn)受試藥的效應(yīng)考慮，試驗組用半量他巴唑加受試藥物；（5）“他巴唑耗用量減少是本項目試驗中評價受試藥的一個效應(yīng)指標(biāo)”。,臨床設(shè)計中主要問題及分析,39,一、關(guān)于試驗?zāi)康?審評人員的疑問：1、半量的他巴唑?qū)颊叩寞熜г鯓樱?-

19、-無試驗前的評價與篩選；2、文獻(xiàn)報道該劑量（半量）對部分患者是有效的；3、該試驗也不能說明此中藥能在多大程度上減少他巴唑的用量。,臨床設(shè)計中主要問題及分析,40,一、關(guān)于試驗?zāi)康?因此，不同的臨床定位，應(yīng)用不同的設(shè)計,臨床設(shè)計中主要問題及分析,41,關(guān)于有效性1、未按確定的目的進(jìn)行設(shè)計2、基線可比性方面3、療程確定不合理4、病例選擇方面5、療效判斷方面6、對照藥選擇,臨床設(shè)計中主要問題及分析,42,二、關(guān)于有效性,1、

20、不根據(jù)確定的目的進(jìn)行設(shè)計怎樣說明藥物有效？有以下三種方式：（1）說明一種治療的效果優(yōu)于另一種治療的效果----優(yōu)效性試驗。如：安慰劑對照的有效性試驗優(yōu)于陽性對照藥的有效性試驗 目的：結(jié)論應(yīng)說明試驗藥物是否優(yōu)于對照藥,臨床設(shè)計中主要問題及分析,43,二、關(guān)于有效性,（2）兩種治療效果的差異不超過預(yù)先設(shè)定的范圍----等效性試驗。如：仿制藥時證明兩者具有相同的效果證明疫苗生產(chǎn)過程中批間的一致性,臨床設(shè)計中主要問題及分析,44

21、,二、關(guān)于有效性,（3）證明新的治療方法效果不低于一個現(xiàn)有的治療方法，其結(jié)果在預(yù)先設(shè)定的范圍內(nèi)----非劣性試驗。如：當(dāng)安慰劑對照不符合倫理學(xué)要求時，可通過與已上市藥的非劣性比較，來建立新藥的有效性；說明一個藥物在具有更好的耐受性的同時，療效不低于其他藥物,臨床設(shè)計中主要問題及分析,45,二、關(guān)于有效性,目前的問題：在設(shè)計方案時不知道將進(jìn)行的是哪一類型的試驗臨床試驗未按設(shè)計類型完成等效性或非劣性試驗設(shè)計時因為陽性對照藥缺乏歷史

22、數(shù)據(jù)而遇到困難,臨床設(shè)計中主要問題及分析,46,二、關(guān)于有效性,按優(yōu)效性試驗進(jìn)行設(shè)計，未得出最后的結(jié)果。如：與對照組比較，P>0.05，得出與對照藥療效相似的錯誤結(jié)論應(yīng)進(jìn)行非劣性設(shè)計的試驗按優(yōu)效性設(shè)計，如改劑型品種；其結(jié)果是回答不了想要回答的問題,臨床設(shè)計中主要問題及分析,47,二、關(guān)于有效性,呼吁：1、有效性是藥品的生命，應(yīng)重視中藥新藥的有效性研究；2、科學(xué)設(shè)計，為注冊提供充分的有效性依據(jù)；3、按設(shè)計完成試驗，不要局

23、限于最低病例數(shù)。,臨床設(shè)計中主要問題及分析,48,二、關(guān)于有效性,2、基線可比性問題--重要的因素未考慮（1）病情：在未以病情分層隨機的情況下，有時會出現(xiàn)。 特殊的情況是：某些反映病情的指標(biāo)以均數(shù)來進(jìn)行兩組比較時，常不能反映其實際情況，建議可用分組的計數(shù)資料比較，如血脂、血壓等,臨床設(shè)計中主要問題及分析,49,二、關(guān)于有效性,（2）合并治療：在設(shè)計 階段，合并治療常設(shè)計為兩組均用相同的合并治療方案。但一些情況下，相同的

24、治療方案并不意味著對療效評價的影響相同，如降糖藥、降壓藥等，因為其用藥的個體化要求，建議以對病情的控制作為可比性考慮的因素,臨床設(shè)計中主要問題及分析,50,二、關(guān)于有效性,3、療程確定不合理：表現(xiàn)：1、未考慮疾病的發(fā)展規(guī)律，不能排除疾病自愈的影響2、只考慮疾病，不考慮試驗?zāi)康?臨床設(shè)計中主要問題及分析,51,二、關(guān)于有效性,4、病例選擇不明確或不合理不明確：僅有診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)，但納入標(biāo)準(zhǔn)不明確不合理：未考慮臨床的實際情況，納

25、入病人太重或太輕，或太寬，增加了臨床觀察的難度,臨床設(shè)計中主要問題及分析,52,二、關(guān)于有效性,診斷標(biāo)準(zhǔn)未采用最新、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致對納入病例的懷疑診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)存在矛盾或不可操作性,臨床設(shè)計中主要問題及分析,53,二、關(guān)于有效性,5、療效評價方面：主要療效指標(biāo)與試驗?zāi)康牟环希喝缰委熖悄虿〔l(fā)癥的，將血糖作為主要療效指標(biāo)；療效評價標(biāo)準(zhǔn)不符合最新公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)： 如自行設(shè)計療效判斷標(biāo)準(zhǔn)而又未提供充分證據(jù)說明其科學(xué)性

26、,臨床設(shè)計中主要問題及分析,54,二、關(guān)于有效性,6、對照藥選擇不合理：如對照藥無此功能，不可比；或有此適應(yīng)癥但無此作用，如治療乙肝病毒的藥，選擇了降A(chǔ)LT的藥作為對照等不按對照藥說明書使用對照藥；對照藥不是公認(rèn)有效的藥物；,臨床設(shè)計中主要問題及分析,55,關(guān)于安全性1、數(shù)據(jù)不充分2、出現(xiàn)檢測指標(biāo)異常時不能查找原因,臨床設(shè)計中主要問題及分析,56,三、關(guān)于安全性,中藥新藥臨床安全性審評要點安全性指標(biāo)的制定是否符合藥物特

27、點安全性數(shù)據(jù)是否充足對所有不良事件解釋是否符合醫(yī)學(xué)邏輯對嚴(yán)重不良事件和其它不良事件的表述與分析與對照藥物進(jìn)行風(fēng)險比較的結(jié)果同類藥物的安全性問題,臨床設(shè)計中主要問題及分析,57,安全性指標(biāo)應(yīng)根據(jù)藥物的特點制定疾病的嚴(yán)重程度惡性腫瘤,更年期綜合征療效指標(biāo)提高生存率?改善癥狀?用藥途徑 口服?注射?外用?沒有絕對的安全評估風(fēng)險和可能得到的益處.在許多情況下,療效和安全性終點難以區(qū)別(如致死性疾病研究

28、中的死亡),,臨床設(shè)計中主要問題及分析,三、關(guān)于安全性,58,安全性數(shù)據(jù)是否充足安全性數(shù)據(jù)集:受試者數(shù)量劑量療程不良事件的轉(zhuǎn)歸,結(jié)局,,臨床設(shè)計中主要問題及分析,三、關(guān)于安全性,59,對所有不良事件解釋是否符合醫(yī)學(xué)邏輯不僅是回答與藥物是否有關(guān)　將試驗藥物的發(fā)生情況與對照藥物(安慰劑與/陽性對照)比較探討是否該不良事件與劑量相關(guān)？排除其疾病特點,合并治療等歷史背景的干擾,,臨床設(shè)計中主要問題及分析,三、關(guān)于安全性,60

29、,1、安全性數(shù)據(jù)不充分：病例數(shù)不夠： 很多病例缺少安全性數(shù)據(jù)，導(dǎo)致對該藥的安全性不能確定，影響品種上市；療程不夠： 對于長期用藥、反復(fù)用藥品種，應(yīng)有長期給藥的安全性觀察—可在四期臨床中進(jìn)行,臨床設(shè)計中主要問題及分析,三、關(guān)于安全性,61,檢測指標(biāo)不夠： 只進(jìn)行了三大常規(guī)、肝功、腎功、心電圖觀察，缺乏針對品種或疾病特點的安全性觀察，如臨床前毒理實驗提示可能對腎臟有一定損害，設(shè)計時未設(shè)計更

30、為靈敏的腎功能檢測方法；對治療肝硬化腹水消腹水的藥物，未設(shè)計對于電解質(zhì)的觀察等,臨床設(shè)計中主要問題及分析,三、關(guān)于安全性,62,（2）缺乏對安全性數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常時的隨訪設(shè)計，導(dǎo)致總結(jié)時不能查找原因統(tǒng)計時才發(fā)現(xiàn)異常檢測指標(biāo)；未對異常檢測指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查； 對出現(xiàn)異常檢測指標(biāo)的病例無詳細(xì)的其他表現(xiàn)的說明,臨床設(shè)計中主要問題及分析,三、關(guān)于安全性,63,臨床報告中常見問題分析1、對試驗方案描述太簡略2、報告的方式不利于評價3、對不良

31、事件或異常檢測指標(biāo)的判斷不符合醫(yī)學(xué)邏輯,64,1、對試驗方案描述太簡略,對隨機、盲法未詳細(xì)描述，導(dǎo)致對該試驗水平評價的難度；對給藥方案描述不清，導(dǎo)致對整個試驗用藥不能產(chǎn)生清晰概念，且不利于指導(dǎo)臨床合理用藥對于應(yīng)該提供的細(xì)節(jié)不提供：如對照藥說明書等,臨床報告中常見問題分析,65,2、報告方式不利于評價,（1）對已取得的數(shù)據(jù)未采取正確的報告方式如：對基線可比性，對一些計量指標(biāo)僅用均數(shù)比較難以說明問題；對安全性檢測指標(biāo)，僅比較了治療前后

32、或兩組之間的均數(shù)，未對出現(xiàn)異常的所有病例均進(jìn)行分析等應(yīng)該：分析所有異常指標(biāo)出現(xiàn)病例的詳細(xì)情況,臨床報告中常見問題分析,66,3、對不良事件或異常檢測指標(biāo)判斷不符合醫(yī)學(xué)邏輯,原因：設(shè)計時未設(shè)計隨訪，無法找出合理原因僅以檢測誤差、與原發(fā)病有關(guān)、與感冒有關(guān)等含糊的語言來說明與治療藥物無關(guān)，缺乏可信性,臨床報告中常見問題分析,67,結(jié) 語,一、中藥新藥臨床研究需要在思路上創(chuàng)新二、體現(xiàn)中藥特點的評價方法需要進(jìn)行廣泛的基礎(chǔ)研究