心肌缺血預適應

1、2024/3/24,1,心肌缺血預適應與磺脲類受體福建省心血管病研究所 關瑞錦,2024/3/24,2,心肌缺血預適應的概念(Ischemic Preconditioning; IP),1986 Murry采用犬試驗提出缺血預適應概念：心肌在接受初次短暫的缺血刺激后，增強了對其后缺血刺激的耐受性，以至于明顯延長了產生不可逆損傷的時間（早期保護）,2024/3/24,3,開創(chuàng)性的工作： 每隔5min 阻斷 LCX 5min

2、 連續(xù)4次 然后持續(xù)阻斷 40min，處死 另一組每隔5min 阻斷 LCX 5min 連續(xù)4次 然后持續(xù)阻斷 3h后 處死對照組不進行預處理 （結果),2024/3/24,4,心肌缺血預適應概念的發(fā)展(Ischemic Preconditioning; IP),1990 Deutsch報道冠心病患者的預適應現象：LAD 90sec1992 Cribrier更細致的人體研究證實預適應現象：

3、 LAD 120－370sec * 5time1995 Yellon和Baxter提出預適應的延遲保護作用（第二窗）：當短暫反復缺血使心肌產生缺血預適應后，其早期對心肌的保護作用于2－3h后消失；而12h后這種對心肌的保護作用再度恢復，且不斷增強，并可持續(xù)至72h。,2024/3/24,5,早期心肌缺血預適應的特點,初次缺血的刺激時間大都在2.5－10min，低于2min的缺血刺激不足以產生缺血預適應的作用反復短

4、暫的缺血刺激所產生的心肌保護作用可持續(xù)60－180min（早期保護），超過此時間心肌將恢復對缺血損傷刺激的易感性缺血預適應作用的產生與側支血流的作用無關,2024/3/24,6,延遲預適應 DPC（第二保護窗）特點：,1. EPC的保護作用于2~3小時后消失；而12～24小時后，保護作用重新出現，且不斷增強，并可持續(xù)至72小時，即DPC。2. 72小時后DPC的保護作用消失。3. DPC較長的保護作用時間窗，更具有臨床應用價值。

5、,2024/3/24,7,心肌缺血預適應含義擴大,延長不可逆心肌損傷產生的時間減少惡性心律失常的發(fā)生率促進心肌收縮功能的恢復預防心肌頓抑的發(fā)生減少冠脈微循環(huán)的損傷保護血管內皮保護心肌舒張功能,2024/3/24,8,IPC新的概念,IPC是一種多元性的細胞防御現象，即可以經過短暫的缺血刺激，使心臟對隨后類似的刺激產生保護作用。,2024/3/24,9,IPC的產生機制,尚未闡明，目前認為是缺血刺激導致內源性腺苷和一氧化氮（N

6、O）釋放增加，激活蛋白激酶C（PKC），PKC再激活ATP敏感K通道（KATP），使鉀離子內流增加，減輕細胞內鈣離子超負荷，最終減少ATP消耗，使心肌耐缺血能力增強。,2024/3/24,10,而ATP敏感鉀通道是預適應信號級聯反應中的一個重要的效應因子KATP通道在預適應早期和后期都起重要作用它不僅起觸發(fā)作用，還是終末效應器,2024/3/24,11,早期再灌注階段KATP的持續(xù)激活對心功能持續(xù)完全恢復、心電的穩(wěn)定起著至關重要的作

7、用KATP通道開放能增加鉀外流，使動作電位時程縮短，減少心律失常的發(fā)生并能作用于L-型鈣通道減少鈣內流，減輕心肌細胞內鈣超負荷，減輕心肌缺血損傷,2024/3/24,12,KATP通道的分子結構,KATP通道：由完全不同的兩個亞單位按1:1組成四聚體其一是內向整流鉀通道Kir，位于分子中央形成離子通道另一是ATP結合蛋白（ABP），位于外圍決定KATP的功能ABP包括磺脲類受體（SUR）和纖維囊性跨膜調節(jié)蛋白（CFTR）；SU

8、R類型決定KATP對ATP、磺脲類藥物、KATP開放劑的敏感性。,2024/3/24,13,磺脲類受體（SUR）,至少可分為SUR1、SUR2A、SUR2B三個亞型SUR1主要分布于胰腺β細胞、大腦，也存在于心肌、骨骼肌，對磺脲類藥物有高度親和力。而SUR2對磺脲類藥物的親和力較低，其中SUR2A主要分布在心肌、大腦、骨骼肌，對冠心病的缺血心肌有重要臨床意義；SUR2B主要分布在血管平滑肌和大腦。,2024/3/24,14,KAT

9、P通道的生理作用,存在 KATP通道的 刺激狀態(tài) 作用 部位 基礎生理狀態(tài) 胰島β 開放 血糖增加時關閉 胰島素分泌 細胞心肌 關閉 缺血缺氧時開放 減少耗能 細胞 缺血預適應血管平

10、 關閉 缺血缺氧時開放 血管擴張 滑肌,,,,,2024/3/24,15,磺脲類藥物（SU）,50S 甲苯磺丁脲（D860）60S 格列本脲（優(yōu)降糖）80S 格列齊特（達美康） 格列吡嗪（美吡達、瑞易寧） 格列喹酮（糖適平）90S 格列美脲（亞莫利）,2024/3/24,16,磺脲類藥物（SU） 對不同類型受體（SUR）的親和力（I

11、C50）,SU SUR1 SUR2A格列本脲（優(yōu)降糖） 3 nM 27 nM格列美脲（亞莫利） 3 nM 3 nM 格列齊特（達美康） 50 nM 無作用格列吡嗪（美吡達）

12、 98 nM 無作用甲苯磺丁脲（D860） 10 uM 無作用,,,,2024/3/24,17,臨床意義,其臨床意義在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患者不宜使用優(yōu)降糖及其制劑…因其抑制KATP通道的開放，去除缺血預適應的心臟保護機制，從而加重心臟的損傷其它磺脲類藥物對缺血預適應的影響也是當今臨床關注的焦點之一,2024/3/24,18,臨床意義,環(huán)氧酶-2

13、（cox-2）在缺氧預適應后期也起著重要作用，它和iNOS一起是IPC后期不可缺少的復合調節(jié)因子以往認為cox-2對人體大部分系統是有害，如致炎、致癌等，對心血管系統也沒有益處。新的研究發(fā)現這一觀點是錯誤的IPC可引起心臟cox-2的表達上調、活性增強，從而調節(jié)IPC后期抗心肌頓抑和抗心肌梗死,2024/3/24,19,臨床意義,對心肌缺血患者使用選擇性和非選擇性cox抑制劑，抑制cox-2活性，是否會削弱心臟抗缺血或抗再灌注損傷

14、的預適應機制，增加心臟的損傷和心肌細胞的壞死，這也是當今爭論的焦點問題,2024/3/24,20,心肌缺血預適應的評價：存在與限度,心肌梗死面積大小主要取決于阻塞血管（IRA）能否早期再通梗死前心絞痛患者，梗死相關血管（IRA）的遠端有否側支血管形成非常重要梗死前心絞痛患者，是否血管痙攣等動力學阻塞因素參與， IRA再通幾率,2024/3/24,21,心肌缺血預適應和 心肌缺血的疊加,心肌缺血預適應:

15、 非缺血狀態(tài)心肌對短時間的反復缺血刺激所產生的一種心肌保護性反應（Murry 1986）；心肌缺血疊加導致的心絞痛： 較長時間的反復缺血刺激或已處于缺血狀態(tài)的心肌再反復接受缺血刺激時的疊加效應（ Madias 1979； Geft 1982）。,2024/3/24,22,開放KATP的臨床意義,可啟動缺血預適應，起心肌保護作用是保護冠脈微循環(huán)免受損傷，防止心臟發(fā)生無復流現象的主要機制可減輕

16、缺血/再灌注對組織（心肌、大腦）的損傷程度使細胞早期復極化和動作電位縮短，心肌收縮力下降，耗氧量下降可使血管壁張力下降，血管阻力減少，血流增加,2024/3/24,23,臨床意義,當前對IPC的研究已進入一個新的階段，IPC的刺激方法也由單純反復短暫缺血刺激發(fā)展到藥物誘發(fā)心肌缺血預適應就是說，臨床上可直接應用某些藥物，達到IPC對心臟保護作用的目的，既省去反復短暫的缺血刺激步驟，又能起到治療的作用,2024/3/24,24,藥物誘

17、導/關閉KATP通道,開放劑 阻滯劑腺苷 /前列腺素 /緩激肽 格列本脲（優(yōu)降糖） 尼可地爾 （吡啶類） 5－HD（mito）二氮嗪(mito) 苯并吡喃類硫脲類低氧灌注 高膽固醇血癥NO/乙酰膽堿阿片肽/降鈣素基因相關肽,,2024/3/24,25,,藥物開放KATP通道的臨床意義接近IPC

18、的心臟保護作用它可啟動缺血預適應，起心肌保護作用可保護冠脈微循環(huán)免受損傷，防止心臟發(fā)生無復流現象可減輕缺血/再灌注對組織（心肌、大腦）的損傷程度；使細胞早期復極化和動作電位縮短，心肌收縮力下降，心肌耗氧量下降可使血管壁張力下降，血管阻力減少，血流增加,2024/3/24,26,NO 與 KATP,NO 擴張較大的小動脈KATP 擴張較小的小動脈和微循環(huán),2024/3/24,27,,用藥物誘導缺血預適應將成為改善冠脈微循環(huán)

19、灌注，增強對冠心病心肌缺血耐受程度的新的治療手段KATP通道開放劑的研發(fā)是心血管藥理學面臨的新任務這對于解決當前冠脈介入治療的瓶頸問題，冠脈微循環(huán)血流及心肌組織水平灌注、無復流現象等均可能帶來突破性的影響在此之前，首先應當避免使用KATP通道抑制劑,2024/3/24,28,KATP通道,KATP通道可能是缺血預適應重要的“終末效應因子”之一KATP通道是心肌缺血損傷的關鍵因子 KATP通道開放藥物將是心血管藥理學的重要課題,2

20、024/3/24,29,臨床實際應用價值,輕型穩(wěn)定型勞力型心絞痛慢性冠脈低血氧灌注,2024/3/24,30,臨床實際應用價值,心肌梗死前反復心絞痛冠脈PCI手術中,2024/3/24,31,臨床實際應用價值,冠脈旁路手術前心臟移植手術前,2024/3/24,32,總結,缺血預適應存在、限度與臨床意義臨床實際價值（冠脈PCI等）藥物可誘導缺血預適應：新的治療手段KATP通道開放劑：新的前景避免使用KATP抑制劑,2024/