回顧性臨床研究的設(shè)計和分析

1、回顧性臨床研究的設(shè)計與數(shù)據(jù)分析,文毅臨床流行病學(xué)研究員上海羅氏制藥醫(yī)學(xué)部,1,NP-OBC-2015.11-002 Valid Until 2017.11,目標(biāo)受眾：專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,聲明,本資料為僅用于學(xué)術(shù)會議或活動的專業(yè)資料，旨在促進醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考。內(nèi)容可能含有未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書,2,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,

2、前瞻性 vs.回顧性,時間順序性研究問題 vs. 數(shù)據(jù)收集暴露因素 vs. 研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的分析永遠是回顧性的數(shù)據(jù)的產(chǎn)生永遠是前瞻性的,3,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,常見的回顧性研究設(shè)計,一般為觀察性研究回顧性隊列研究（因 → 果）病例對照研究（ 果 → 因）橫斷面研究,4,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隊列研究,,暴露,一組人,前進,5,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隊列研究,,暴露,一組人,前

3、進,現(xiàn)在,回顧性,現(xiàn)在,前瞻性,6,因 → 果,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隊列研究可以回答哪些問題？,疾?。ㄊ录┑陌l(fā)生情況：發(fā)生率疾病（狀態(tài)）的流行或分布：百分?jǐn)?shù)疾?。ㄊ录?、狀態(tài)）發(fā)生、流行和分布的影響因素：比（Hazard Ratio, Rate Ratio）,7,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,確定研究終點,確定暴露因素,隨訪起止點,確定研究人群,隊列研究的設(shè)計要素,一組人,8,前進,確定研究問題,專業(yè)資料

4、，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隨訪,起點：暴露或者風(fēng)險發(fā)生的起點過去的某個時間點終點： 事件發(fā)生失訪或脫落研究結(jié)束,9,,過去的某個時間點,現(xiàn)在 or 過去的某個時間點,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,確定研究人群,目標(biāo)人群源人群研究人群,10,目標(biāo)人群,源人群,研究人群,實際入組的研究人群,進行研究對象招募的人群,希望進行結(jié)果推廣的人群,從研究起點（過去）進行選擇,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,確定暴露狀態(tài),根

5、據(jù)研究對象在研究起點（過去）的暴露狀態(tài)而確定的暴露組對照組根據(jù)研究問題清晰定義有/無（治療方案）按暴露程度（劑量）按暴露的Pattern（順序）,11,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,對照組的選擇,除了暴露因素外，應(yīng)與暴露組相似內(nèi)部對照從同一地點，同一時間內(nèi)選擇。如從同一家醫(yī)院，在同一個時間段內(nèi)選擇外部對照不同地點，不同時間需要更強的相似性假設(shè),12,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,暴露組與對照組的可比

6、性,觀察性研究的特性決定了暴露組與對照組是不可比的基線的背景風(fēng)險不同（選擇性入組）脫落者與在訪者的背景風(fēng)險不同（選擇性脫落）忽略這種不同會影響我們對結(jié)果的解讀“選擇性偏倚”,13,隨機(Randomization),專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,舉例：死亡率指標(biāo),“二、三級綜合醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)能力標(biāo)準(zhǔn)”征求意見稿,14,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,“差異”的校正和控制,研究設(shè)計上研究實施上數(shù)據(jù)分析上結(jié)果

7、解讀上,15,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隊列研究的終點/結(jié)局,事件的發(fā)生（已知）Time-to-event (OS, PFS)Disease incidence隨訪終點（已知）一個隊列研究可觀察多個研究結(jié)局,16,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,結(jié)局和暴露狀態(tài)的測量,基本原則：獨立與客觀研究結(jié)局不應(yīng)影響暴露狀態(tài)的判斷暴露狀態(tài)不應(yīng)影響研究結(jié)局的判斷觀察性研究中不存在完全的獨立與客觀測量的誤差會影響研究

8、結(jié)果，無法校正“信息偏倚”,盲法(Blinding),17,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,回顧性隊列研究中的選擇性偏移與信息偏移,選擇性偏移選擇性入組和脫落回顧性數(shù)據(jù)的完整性信息偏移回顧性數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性回憶的準(zhǔn)確性暴露狀態(tài)對結(jié)局的影響相對較小,18,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,關(guān)于失訪,觀察性研究的失訪無法避免對臨床研究的影響減少了樣本量，降低研究的效力造成選擇性偏倚應(yīng)對措施補充數(shù)據(jù)，減少失訪造成

9、的信息缺失接受現(xiàn)實、評估可能的影響、謹(jǐn)慎解讀結(jié)果,19,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究,研究結(jié)局（果） → 暴露狀態(tài)（因）Step 1: 根據(jù)結(jié)局確定“病例”與“對照”Step 2: 確定各自的暴露狀態(tài)Step 3: 計算,20,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究,21,,,,,,,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究,22,,,,,,,,病例,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例

10、對照研究,23,,,,,,,,病例,,對照,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,結(jié)局 暴露,24,病例：對照：,,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,Odds Ratio （OR）,25,,,,,,,,OR=,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究可以回答哪些問題？,疾病或狀態(tài)的影響因素（比較性問題）保護因素風(fēng)險因素唯一的產(chǎn)出：OR,26,專業(yè)資料，僅供醫(yī)

11、藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究的設(shè)計要素,確定研究問題確定研究人群病例的選擇對照的選擇判斷暴露狀態(tài),27,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例的選擇,理論上，人群中所有病例均應(yīng)作為case實際中，選擇部分病例作為case一般選擇新發(fā)病例而非既往病例不同時期的診斷水平存在差異,28,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,對照的選擇,在選擇時沒有發(fā)生研究結(jié)局與病例來自同一人群如果發(fā)生了研究結(jié)局，那么對照符合病例的入

12、選標(biāo)準(zhǔn)對照的選擇不受暴露因素的影響除了暴露因素外，對照應(yīng)與病例類似病例對照比例：1:1～1:4,29,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,判斷暴露狀態(tài),往往是回顧性的基于已有病例檔案（完整性？）基于回憶（準(zhǔn)確性？）,30,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究中的偏倚與混雜,選擇性偏倚不恰當(dāng)?shù)倪x擇對照（受暴露狀態(tài)的影響）病例與對照來自不同人群信息偏倚（暴露信息不準(zhǔn)確）回顧性的數(shù)據(jù)收集方式回憶偏倚研究者引

13、入的偏倚混雜風(fēng)險因素數(shù)據(jù)不完整或缺失,31,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究中的偏倚與混雜的控制,較隊列研究更難控制可用的方法配對盡可能收集風(fēng)險因素使用客觀測量結(jié)果分析：分層、多因素分析承認(rèn)其存在以及研究的局限性,32,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,,研究問題：MKK4基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌的相關(guān)性研究設(shè)計：病例對照,33,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例與對照的選擇,病例2002

14、年6月－2008年12月廣州地區(qū)6所醫(yī)院706名組織病理學(xué)確診CRC患者對照相同時間段廣州地區(qū)健康體檢人群隨機選擇723名無CRC研究對象年齡、性別配對,34,Yisheng Wei, et al. Int. J. Cancer: 125, 1876–1883 (2009),專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,暴露因素測量,問卷：吸煙、飲酒、家族史……采集血樣進行基因分析,35,Yisheng Wei, et al.

15、Int. J. Cancer: 125, 1876–1883 (2009),專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,36,,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,橫斷面研究,37,了解某種疾病或狀態(tài)在特定時間、某個人群中的分布狀態(tài)（流行率）,＋,流行率＝,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,橫斷面研究,特殊的病例對照研究所有的non-case均選為control相關(guān)因素分析（OR）,38,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,橫斷面研究的設(shè)

16、計要素,確定研究人群在哪個人群切？確定數(shù)據(jù)收集/產(chǎn)生時間在什么時候切？結(jié)局與暴露的測量數(shù)據(jù)收集,39,,人群的切面,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,數(shù)據(jù)收集/產(chǎn)生時間,日歷時間（calendar time）X年X月－X年X月事件時間（event time）就診、診斷、治療、死亡…,40,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,數(shù)據(jù)收集,同時收集暴露與結(jié)局信息（一次性收集）收集方式：面對面訪談郵寄調(diào)查問卷電話訪談

17、自我填寫的調(diào)查問卷醫(yī)學(xué)檢查（實驗室檢查）已有檔案回顧,41,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,橫斷面研究的偏倚與混雜,選擇性偏倚：研究對象不具代表性信息偏倚：基于回憶或自我報告混雜：風(fēng)險因素缺失或未收集,42,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,,研究人群：2010/7-2012/7就診乳腺癌患者,數(shù)據(jù)收集：病理科檔案,43,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,常用的分析方法,描述性分析（Descriptive a

18、nalysis）描述研究人群的基本特征組間比較（Subgroup comparison）了解可能存在的組間差異回歸分析（Regression analysis）偏倚與混雜的校正，分析影響因素,44,描述性分析,根據(jù)變量類型選擇分析方法,45,,,,,,組間比較,比較組間基線特征差異t檢驗（連續(xù)變量）卡方檢驗（分類變量）“我該使用哪種檢驗方法？”,http://www.ats.ucla.edu/stat/mult_p

19、kg/whatstat/default.htm,46,① Dependent Variable: 因變量（年齡）② Independent Variable： 自變量（治療方案）③ Nature of Depend VariableIntervalNormalOrdinalCategorical,①,②,③,47,使用的檢驗方法,四種統(tǒng)計軟件的操作方法,回歸分析,根據(jù)研究設(shè)計和因

20、變量（結(jié)果變量）種類選擇回歸分析方法生存分析（Cox回歸）：time-to-event變量Logistic回歸：0，1結(jié)果變量線性回歸：連續(xù)性結(jié)果變量Poisson回歸：非負的計數(shù)性結(jié)果變量單變量 vs. 多變量,48,單因素與多因素分析,單因素分析：Y=α+βX1生存狀態(tài)=α+β*治療方案粗估，未考慮其他因素對Y的影響多因素分析：Y=α+β1X1+β2X2+β3X3+…βnXn生存狀態(tài)=α+ β1*治療方案+β2

21、*年齡+β3*并發(fā)疾病校正后估計，考慮其他因素對Y的影響,49,多變量分析中變量的選擇,統(tǒng)計學(xué)方法Backward, Forward, StepwiseAIC, BIC, Adjusted-R2臨床意義風(fēng)險因素“All models are wrong, but some are useful”,50,總結(jié),根據(jù)研究問題選擇研究設(shè)計是否需要前瞻性的收集數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)積累）省時高效正確認(rèn)識回顧性研究的局限性,51,專