偏頭痛的藥物治療

1、1,第十五章 偏頭痛的藥物治療Drug Therapy of Migraine,2,定義 流行病學(xué) 病因 第一節(jié) 概述 發(fā)病機制 分類及臨床癥狀 診斷標(biāo)準 用藥原則第二節(jié) 常用的偏頭痛急性發(fā)作治療藥第三節(jié) 常用的預(yù)防偏頭痛發(fā)作藥物,,,,,,,3,頭

2、 痛,頭痛是一種常見疾病，多于90%的人群有過頭痛的經(jīng)歷?！?頭痛的種類和病因很多，可分為原發(fā)性（如偏頭痛和緊張性頭痛）和繼發(fā)性頭痛（由其他原因引起的，如腦腫瘤等）。,4,什么是偏頭痛？,定義　　偏頭痛(migraine)是一種反復(fù)發(fā)作的血管性頭痛。表現(xiàn)為發(fā)作性的搏動性頭痛，伴惡心、嘔吐，經(jīng)一段間歇期后再次發(fā)病。在安靜、黑暗環(huán)境內(nèi)或睡眠后頭痛緩解。在頭痛發(fā)生前或發(fā)作時可伴有神經(jīng)、精神功能障礙。世界衛(wèi)生組織（WHO）提出偏

3、頭痛與四肢癱瘓、精神障礙和癡呆均已成為最嚴重的慢性功能障礙性疾病,5,偏頭痛是一種古老疾患，早在3000年前就有人對此病進行過描述，2500年前由Hippocraets 命名為偏頭痛，沿用至今。 　　 祖國醫(yī)學(xué)對偏頭痛之癥早有認識，認為其機制多為三陽經(jīng)病變。《冷廬醫(yī)話》云：“頭痛屬太陽病者，自腦后上至巔頂，其痛連項；屬陽明者，上連目珠，在前額；屬少陽者，上至兩角，痛在頭側(cè)?！?6,流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在精神文明高度發(fā)達的

4、城市，文化程度比較高的人，較容易患偏頭痛，這與人們所承受的精神壓力、工作緊張程度有很大的關(guān)系。在生活中偏頭痛患者比較常見于爭強好勝、脾氣急躁、過于追求完美的人。,流 行 病 學(xué),7,經(jīng)濟學(xué)影響：包括醫(yī)療負擔(dān)和由生產(chǎn)能力下降造成的間接 損失。偏頭痛患者比正常人平均降低8%的工 作效率。 偏頭痛患者每年造成經(jīng)濟損失270億歐元,8,偏頭痛的發(fā)病率,美國偏頭痛研

5、究表明，目前美國有2千8百萬偏頭痛患者（2千1百萬女性，7百萬男性）女性發(fā)病率（１５％）高于男性（６％）發(fā)病年齡多在25-55歲之間,9,偏頭痛和女性,70%的婦女在月經(jīng)周期時頭痛加劇60%的婦女懷孕期間頭痛減弱70%的婦女停經(jīng)后偏頭痛發(fā)作減少,10,病 因 學(xué),病因不清，約50%病人有家族史。女性病人偏頭痛傾向在月經(jīng)期前發(fā)作，懷孕后發(fā)作減少，精神緊張、過度勞累、氣候驟變、強光刺激、烈日照射、低血糖、應(yīng)用擴血管藥物或利血

6、平、食用高酪胺食物、酒精類飲料，均可誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。,11,偏頭痛發(fā)作有何誘因誘發(fā)偏頭痛的因素很多，歸納起來，可分為常見與少見兩大類： (l)常見誘因： 1 精神因素：如著急、生氣、緊張、焦慮或過度悲傷； 2 外界物理性刺激：如強光、噪音、異味、花紋圖案等。 3 飲食因素：饑餓或進食較晚，食物種類（如含有亞硝酸鹽、 谷氨酸鹽、天門冬酸酪胺等食物），還有巧克力、酒精飲料、 冷飲等，因偏食導(dǎo)致體內(nèi)鎂

7、攝入減少也可誘發(fā)。 4 氣候的變化：如暴曬、吹風(fēng)、寒冷刺激等。 　另外睡眠少、頭外傷、過度疲勞、女性月經(jīng)周期及服用避 孕藥也是常見原因。,12,(2)少見誘因：高熱；過多睡眠；高原地區(qū)；過量維生素A；藥物〔硝酸甘油、組織胺、利血平、肼苯達嗪、雌激素〕；停用考的松；冷食；閱讀；刺激氣味、香料；熒光；變態(tài)反應(yīng)。,13,偏頭痛的發(fā)病機制,自百余年前起，偏頭痛的發(fā)病機理就有血管源性學(xué)說與神經(jīng)源性學(xué)說之爭: 血管學(xué)說：認為偏

8、頭痛是原發(fā)性腦血管功能障礙； 神經(jīng)學(xué)說：認為偏頭痛是原發(fā)性神經(jīng)細胞功能障礙。,14,血管源性學(xué)說,1938年Wolff率先用當(dāng)時最先進的生理學(xué)方法，以記紋鼓描記顳淺動脈在偏頭痛發(fā)作時的波幅變化。發(fā)現(xiàn)酒石酸麥角堿可降低顳動脈波幅，同時頭痛程度減輕。所以認為：偏頭痛是原發(fā)性腦血管功能疾病，先兆期的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由于顱內(nèi)血管收縮（導(dǎo)致短暫性腦缺血）引起，頭痛期是由于顱外血管擴張（牽引了血管壁的神經(jīng)末梢上的傷害性感受器）引起。,15,支持

9、血管學(xué)說有：1．偏頭痛性質(zhì)呈搏動性，提示血管擴張；2．頭痛是許多血管性疾病如高血壓、腦梗塞、蛛網(wǎng)膜 下腔出血、顳動脈炎等的常見伴隨癥狀；3．大腦腹側(cè)面有許多對疼痛敏感組織如大血管、腦膜；4．血管收縮劑如酒石酸麥角胺能減輕頭痛。,16,以后，Tunis及Wolff（1953）又進行了進一步研究：從75名偏頭痛患者中，測定了其中10名患者在發(fā)作期間及間歇期顳淺動脈的波幅，發(fā)現(xiàn)間歇期的平均波幅顯著低于發(fā)作期。由于有實

10、驗室資料提供佐證，因此，血管學(xué)說深為廣大醫(yī)務(wù)工作者認同，處主導(dǎo)地位達數(shù)十年,17,神 經(jīng) 學(xué) 說,神經(jīng)學(xué)說認為偏頭痛的血管變化是繼發(fā)于神經(jīng)細胞功能紊亂，其理由及支持點： 偏頭痛先兆期癥狀表現(xiàn)為緩慢、有規(guī)律的擴展，如閃爍暗點的周邊亮光呈劇齒狀，該暗點始于視野之中心，約經(jīng)10～15分鐘對稱性地擴展到周邊（顳側(cè)），又約經(jīng)10～15分鐘逐漸悄失，以這種緩慢、漸進形式出現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀難以用血管學(xué)說解釋。又如感覺先兆出現(xiàn)時，感覺異常始于手

11、指，緩慢擴展至上肢，又向下擴展至大腿。這種緩慢擴展的形式也難用血管病變?nèi)ソ忉尅?18,神經(jīng)血管學(xué)說,隨著生物化學(xué)及藥理學(xué)的迅猛發(fā)展，推動了血管學(xué)說與神經(jīng)學(xué)說的結(jié)合，提出神經(jīng)血管學(xué)說。認為偏頭痛屬于原發(fā)性神經(jīng)血管疾病之一。這是近年來偏頭痛研究領(lǐng)域的重大成就。該學(xué)說認為偏頭痛是由于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)（由5-HT1B/1D受體調(diào)節(jié)）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)功能缺陷（與遺傳有關(guān)），加之過多的內(nèi)外刺激引起（Moskowitz,1997）。,19

12、,顱內(nèi)疼痛敏感組織有大的腦血管、硬腦膜、軟腦膜血管及靜脈竇，供應(yīng)這些敏感組織血管周圍的神經(jīng)纖淮源自三叉神經(jīng)節(jié)。環(huán)繞血管周圍的三叉神經(jīng)末梢含有血管活性肽類物質(zhì)，如P物質(zhì)（SP）、鈣基因相關(guān)肽（CGRP）及神經(jīng)激肽（NK）。當(dāng)供應(yīng)硬腦膜、顱血管壁上的三叉神經(jīng)纖維末梢受到刺激時，釋放出SP、CGRP、NK引起神經(jīng)源性炎癥，這種傷害性刺激沿著三叉神經(jīng)纖維傳至三叉神經(jīng)核尾部，沖動達到延髓化學(xué)感受區(qū)，引起惡心、嘔吐；傳入下丘腦，出現(xiàn)畏光癥狀；傳入大

13、腦皮層產(chǎn)生痛覺。,20,Migraine Pathophysiology,Goadsby NEJM 346:257-70,2002,21,５－ＨＴ與偏頭痛,5-羥色胺(5-hydroxtryptamine，5-HT)，早在1941年就由Rapport等從血清中分離出來，是一種具有縮血管活性的物質(zhì)，并命名為血清緊張素，簡稱血清素(serotonin)。5-HT既是一種血管活性物質(zhì)，又是一種神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)起著重要

14、的生理功能。,22,5-HT受體(5-HTR)數(shù)目眾多，到目前為止5-HT受體已經(jīng)證明有7個類型15個亞型以上。這些受體大部分分布在神經(jīng)組織，但是在其他外周組織，這些受體也有重要的生理功能，5-HT 復(fù)雜的生理功能大部分就是通過這些受體介導(dǎo)的。,23,5-HT受體的亞型,24,與偏頭痛相關(guān)的有5-HT1、5-HT2和5-HT3受體。5-HT1受體廣泛分布于腦、特別是顱內(nèi)血管及腦干的中縫背核及大核。其中腦干這2個區(qū)域在偏頭痛的

15、形成中起重要作用，被某些專家稱之為“偏頭痛啟動位點” 5-HT3受體主要位于延髓的嘔吐中樞，一些專家推測這些受體在偏頭痛發(fā)作中被激活，5-HT3受體拮抗劑可能對偏頭痛的惡心嘔吐治療有效。,25,偏頭痛發(fā)作時尚出現(xiàn)一系列生化改變。在先兆期，血漿5-羥色胺（5-HT）含量可有短暫的增高；頭痛發(fā)作時尿中5-HT的代謝物，5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）可明顯增加。這提示血漿中的5-HT很快被降解而從尿中排出。5-HT對平滑

16、肌有雙相作用，血漿5-HT降低引起小動脈收縮及較大動脈的擴張。小動脈收縮造成腦組織缺血，產(chǎn)生先兆或其他神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀；大動脈擴張引起頭痛。部分5-HT漏出到血管周圍的細胞外液中，與組胺、緩激肽、血管馳緩激肽等神經(jīng)肽類物質(zhì)一起使血管壁痛閾降低及導(dǎo)致動脈的“無菌性炎癥”。血管擴張合并“無菌性炎癥”造成偏頭痛的臨床癥狀。,26,5-HT主要貯存在血小板內(nèi)，當(dāng)血小板聚集性增高或存在5-HT釋放因子時，血小板5-HT含量突然下降同

17、時呈現(xiàn)臨床發(fā)病。某些藥物（如利血平）有釋放和耗竭5-HT作用，能誘發(fā)偏頭痛患者的頭痛發(fā)作；5-HT阻斷劑（如二甲麥角新堿、苯噻啶）被應(yīng)用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作。頭痛發(fā)作期單胺氧化酶（MAO）活性降低可能和5-HT降解時消耗大量的MAO有關(guān)。,27,偏頭痛患者的３個基因較常出現(xiàn)變異，這３個基因分別為ＴＲＰＭ８，ＬＲＰ１和ＰＲＤＭ１６。上述基因中的任何一個發(fā)生變異，患偏頭痛的幾率會提高１０％至１５％。ＴＲＰＭ８基因控制著人們對寒冷和疼痛

18、的敏感程度，ＬＲＰ１基因負責(zé)向神經(jīng)元傳遞信號(中樞谷氨酸信號)。ＰＲＤＭ１６基因能夠調(diào)控肌肉脂肪代謝，其與偏頭痛的關(guān)聯(lián)正在研究中。 Nat Genet 2011,12(7):695-8,43,28,根據(jù)1988年國際頭痛學(xué)會所制訂的國際頭痛分類及診斷標(biāo)準，結(jié)合我國臨床實踐可將偏頭痛分為以下幾類：典型偏頭痛普遍型偏頭痛特殊型偏頭痛：包括眼肌癱瘓型、偏癱型、基底動脈型和等位發(fā)作型。,,分 類 及 臨 床 癥 狀

19、,29,典 型 偏 頭 痛,典型偏頭痛常伴有先兆（aura），可分為先兆和頭痛兩期：1.先兆期 視覺癥狀最常見，如畏光，眼前閃光、火花，或復(fù)雜視幻覺，繼而出現(xiàn)視野缺損、暗點、偏盲或短暫失明。少數(shù)病人可出現(xiàn)偏身麻木、輕度偏癱或言語障礙。先兆大多持續(xù)5～20分鐘。,30,頭痛期 常在先兆開始消退時出現(xiàn)。疼痛多始于一側(cè)眶上、眶后部或額顳區(qū)，逐漸加重而擴展至半側(cè)頭部，甚至整個頭部及頸部。頭痛為搏動性，呈跳痛或鉆鑿樣，程度逐漸加重發(fā)展成持續(xù)

20、性劇痛。常伴惡心、嘔吐、畏光、畏聲。有的病人面部潮紅，大量出汗,眼結(jié)膜充血；有的病人面色蒼白，精神萎靡，厭食。一次發(fā)作可持續(xù)1～3日，通常睡覺后頭痛明顯緩解，但發(fā)作過后連續(xù)數(shù)日倦怠無力。發(fā)作間歇期一切正常。,31,普遍型偏頭痛,普遍型偏頭痛最為常見。多數(shù)無先兆，發(fā)作呈中度到重度搏動性頭痛，伴惡心、嘔吐或畏光。體力活動使頭痛加劇。發(fā)作開始時僅為輕到中度的鈍痛或不適感，幾分鐘到幾小時后達到嚴重的搏動性痛或跳痛。約2/3為一側(cè)性頭痛，也可為雙

21、側(cè)頭痛，有時疼痛放射至上頸部及肩部。頭痛持續(xù)4～72小時，睡眠后常見緩解。發(fā)作有明確的正常間隙期。約90%的發(fā)作與月經(jīng)周期密切相關(guān)稱月經(jīng)期偏頭痛。,32,眼肌麻痹型偏頭痛 極少見。起病年齡大多在30歲以下。有固定于一側(cè)的頭痛發(fā)作史，在一次較劇烈頭痛（眼眶或眶后痛）發(fā)作后，出現(xiàn)同側(cè)的眼肌麻痹，以上瞼下垂最多見。麻痹持續(xù)數(shù)日或數(shù)周后恢復(fù)。開始幾次發(fā)病麻痹完全恢復(fù)，但多次發(fā)作后可遺留部分眼肌麻痹而不恢復(fù)。偏癱型偏頭痛臨床少見，有散發(fā)

22、性和家族遺傳性兩類。家族性偏癱型偏頭痛呈常染色體顯性遺傳，此類偏頭痛尚可伴有震顫及眼球震顫、視網(wǎng)膜變性、耳聾及共濟失調(diào)等癥狀?！　∑c可做為頭痛發(fā)作的先兆癥狀之一，持續(xù)20～30分鐘，偏癱癥狀恢復(fù)伴有頭痛發(fā)作。偏癱尚可在頭痛消失后持續(xù)數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周時間不等。頭痛通常在偏癱后出現(xiàn)，大約1/3的病人頭痛與偏癱同側(cè)，經(jīng)常伴有惡心、嘔吐。偏癱發(fā)作時約50%左右的病人發(fā)生構(gòu)音障礙或失語，約1/3的病人感覺中樞受累，但幾乎每例偏癱

23、病人同時伴有偏身感覺障礙。偏癱發(fā)作大多從兒童期開始出現(xiàn)，許多病人當(dāng)20～30歲時偏癱發(fā)作停止，并以其他類型的偏頭痛替代偏癱型偏頭痛。,33,基底動脈型偏頭痛是在偏頭痛發(fā)作期間，出現(xiàn)腦干神經(jīng)功能紊亂，常伴有全盲及意識變化等?！　”静《喟l(fā)于青春期女孩，絕大部分病人發(fā)病年齡皆在35歲以下，多數(shù)發(fā)作與月經(jīng)有關(guān)。發(fā)作開始出現(xiàn)鮮明的、不成形的視幻覺或羞明，累及整個視野，甚至出現(xiàn)全盲，同時發(fā)生或接著發(fā)生眩暈、共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、耳鳴及

24、遠端或四肢的感覺異常。其中有的病人出現(xiàn)漸進性意識障礙，有些在意識喪失之前呈現(xiàn)難以理解的夢樣狀態(tài)、精神錯亂狀態(tài)，意識喪失的程度并不太深，強烈刺激可以喚醒。這些發(fā)作的神經(jīng)癥狀在2～45天之內(nèi)，多數(shù)為10～30分鐘。隨后出現(xiàn)枕部的搏動性頭痛，常伴有嘔吐，頭痛可持續(xù)幾小時或直到病人進入睡眠為止。基底動脈型偏頭痛發(fā)作停止，往往被普通型偏頭痛所代替。,34,兒童期良性發(fā)作性眩暈（偏頭痛等位發(fā)作）有偏頭痛家族史但兒童本人無頭痛。表現(xiàn)為多次

25、、短暫的眩暈發(fā)作，也可出現(xiàn)發(fā)作性平衡失調(diào)、焦慮，伴有眼球震顫或嘔吐。神經(jīng)系統(tǒng)及腦電圖檢查正常。間隙期一切正常。部分兒童成年后可轉(zhuǎn)為偏頭痛。,35,曾有偏頭痛專家在頭痛診所仔細觀察了750例偏頭痛病人，發(fā)現(xiàn)大約5 0％的病人，頭痛呈搏動性或敲打性，附加鈍痛或搏動性疼痛；30％以上的病人呈刺痛，銳痛；且眶部有冰袋冰一樣疼痛，也有呈針刺樣及釘鐵釘樣疼痛。,,,疼痛性質(zhì),36,診 斷 標(biāo) 準,有先兆偏頭痛診斷標(biāo)準：　a．至少有兩

26、次符合b項發(fā)作?！．至少具有下列4項特點中的3項：　　 (1) 有1種或多種完全可逆的先兆癥狀，表現(xiàn)為局灶性大腦皮層和/或腦干 的功能障礙； (2) 至少有1種先兆癥狀逐漸發(fā)生，持續(xù)時間超過4分鐘，或者有2種以上先 兆癥狀連續(xù)發(fā)生； (3) 先兆癥狀持續(xù)時間不超過60分鐘，如果先兆癥狀超過1 種，癥狀持續(xù) 時間則相應(yīng)增加；,37,(4) 頭痛發(fā)生在先兆之后，間

27、隔時間少于60分鐘(頭痛可 以在先兆之前或與先兆癥狀同時發(fā)生)　c．排除癥狀性頭痛,38,普通型偏頭痛診斷標(biāo)準：　　a．至少有5次發(fā)作符合b～d項標(biāo)準?！　．頭痛發(fā)作持續(xù)時間4～72小時(未經(jīng)治療或治療 無效者)?！　．頭痛至少具有下列特點中的兩項：　　(1) 局限于單側(cè)； (2)搏動性質(zhì)； (3)程度為中度或重度(日?；顒邮芟藁蛲Ｖ?； (4)因上樓梯或

28、其它類似日常軀體活動而加重。　　d．頭痛期至少具有下列中的一項：　　(1)惡心和/或嘔吐； (2)畏光和怕聲。,39,e．至少具有下列中的一項：　(1)病史、體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查不提示癥狀性頭痛 (2)病史和/或體檢和/或神經(jīng)系統(tǒng)檢查提示癥狀性頭 痛，但可被適當(dāng)?shù)臋z查排除； (3)有癥狀性頭痛的表現(xiàn)，但偏頭痛首次發(fā)作與癥狀 性頭痛在時間上無明確關(guān)系。,40,鑒別診斷　　

29、主要和下列兩種頭痛鑒別：緊張性頭痛　　1、發(fā)作性緊張性頭痛：反復(fù)發(fā)作的頭痛，一年內(nèi)不超過180天，每次持續(xù)30分鐘到7天。頭痛性質(zhì)為壓迫感或緊箍感。輕或中度。位于兩側(cè)。不因日常軀體活動而加重，不伴惡心，但可有畏光和怕聲(僅一項)　　2、慢性緊張性頭痛：頭痛每次在15天以上并至少持續(xù)6個月。其它特點如上述。叢集性頭痛 發(fā)作位于一側(cè)眶部、哐上部和/或顳部的嚴重疼痛，持續(xù)15～180分鐘，發(fā)作次數(shù)為隔日一次或每日1-2次

30、?？砂橛幸豁椈驇醉椣率鎏卣鳎航Y(jié)膜充血、流淚鼻充血、鼻溢，前額和面部出汗，瞳孔縮小，眼瞼下垂和眼瞼水腫。連續(xù)發(fā)作可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月(所謂叢集期)，可間以數(shù)月至數(shù)年的緩解期，大約10%的患者有慢性癥狀。,41,治 療 措 施,治療目的除解除急性頭痛發(fā)作癥狀外，需盡量防止或減少頭痛的反復(fù)發(fā)作。應(yīng)避免各種誘發(fā)因素。 生活習(xí)慣的調(diào)整 飲食 運動 有規(guī)律的睡眠

31、 藥物治療,42,抗偏頭痛的用藥原則,控制急性發(fā)作用藥：部分患者經(jīng)休息或睡眠后頭痛即可緩解，無須特殊治療輕、中度發(fā)作時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，與咖啡因或鎮(zhèn)靜藥合用可增強療效。頭痛伴嘔吐者可合用甲氧氯普胺或多潘立酮。中、重度偏頭痛急性發(fā)作時，選用麥角胺類或舒馬曲坦。,43,2. 預(yù)防發(fā)作用藥： 偏頭痛是一反復(fù)發(fā)作的慢性病，因而預(yù)防發(fā)作非常重要。平時注意增強體質(zhì)，避免緊張、疲勞、某些飲食等誘發(fā)因素。若患者每月有3次或3

32、次以上的中至重度的發(fā)作，發(fā)作持續(xù)時間＞48小時， 疼痛程度嚴重影響日常工作與學(xué)習(xí)時，應(yīng)考慮進行藥物預(yù)防性治療。預(yù)防藥物有5-HT2受體阻斷藥、?腎上腺受體阻斷藥、鈣通道阻滯劑,44,第二節(jié) 常用的偏頭痛急性發(fā)作治療藥,止痛藥（阿司匹林、對已酰氨基酚）曲坦類（Triptans）麥角胺類(Ergotamines)止吐藥,45,一、選擇性5-HT1受體激動劑（曲坦類）,舒馬曲坦(英明格，Sumatriptan):由葛蘭素公司第一

33、個上市的曲坦類新藥，現(xiàn)已在30多個國家上市，其劑型有口服、皮下給藥、鼻腔給藥和直腸給藥4種劑型。本品的發(fā)現(xiàn)被認為是抗偏頭痛治療藥物研究的一個科學(xué)性突破.很快成為治療偏頭痛的金標(biāo)準 .,46,佐米曲普坦（Zolmitriptan) 葛蘭素公司最先開發(fā)，1997年在英聯(lián)邦首次上市，1998年被FDA批準在美上市。本品的作用機制類似于舒馬曲坦，但其親脂性高，可透過血液屏障，使其生物利用度大為提高(40%對14%)，起效更快并可維持療效6小時,

34、47,那拉曲坦 (Naratriptan) 2.5-mg 片劑。在為期6mo的臨床試驗以觀察口服那拉曲坦2.5mg對偏頭痛多次發(fā)作的效果，結(jié)果4h內(nèi)68％患者的癥狀緩解，61％癥狀消失；另在為期12mo的耐受性和藥效研究中，于偏頭痛發(fā)作時給予2.5mg，4h內(nèi)70％的癥狀緩解，64％癥狀消失，頭痛復(fù)發(fā)率僅為8％。利扎曲普坦(Rizatriptan)系美國默克公司研制，1998年10月在荷蘭首次上市的第4個獲準上市的曲坦類藥物

35、。本品口服劑型生物利用度約40%，而作用達峰時短至1小時，故起效快，給藥后30分鐘即可見13%～28%的患者癥狀明顯改善。本品劑型有常規(guī)口服片和速溶片兩種，劑量規(guī)格有5mg和10 mg兩種。,48,阿莫曲坦(almotriptan，Axert)，第5個上市的曲坦類新藥，2001年5月首先被FDA批準在美國上市，適用于有無先兆的急性偏頭痛成人患者。本品通常耐受性良好，多數(shù)副作用輕微。有6.25mg和12.5mg兩種規(guī)格的片劑。氟伐曲坦

36、(fovatriptan，Migard)，第六個獲準上市的曲坦類新藥，2001年11月FDA批準其在美首先上市。其生物利用度數(shù)低，緩解偏頭痛急性發(fā)作的起效時間不如舒馬曲坦快，但它的血漿半衰期長達25小時，治療偏頭痛的復(fù)發(fā)率很低。依利曲坦(eletiptan，Relpax)，系美國輝瑞公司研制的又一曲坦類新藥，2001年首先在瑞士等國上市，2002年12月被FDA批準在美上市。本品口服吸收迅速而均衡，生物利用度為50%，半衰期為5小時

37、，作用達峰時為2.8小時。對心血管系統(tǒng)的副作用較小。,49,舒 馬 曲 坦,藥理作用：為選擇性5-HT1D/1B受體激動劑，對5-HT1D受體有較強的親和力。通過激動5-HT1D受體收縮顱內(nèi)血管，阻止腦膜及腦血管的血漿蛋白外滲，抑制神經(jīng)源性炎癥而發(fā)揮抗偏頭痛作用?！　?臨床藥代動力學(xué)：口服生物利用度低，僅為14%，Tmax為45min，血漿蛋白結(jié)合率為14-21%，主要在肝臟代謝，皮下注射30min達峰值，生物利用度高達96%。 　

38、　用法用量：口服從25mg起，服后30min頭痛開始緩解，如癥狀復(fù)發(fā)可2h后再次給藥，但一日用量不宜超過300mg.,50,Mechanisms for treatment,51,不良反應(yīng)及注意事項：頭昏、眩暈、不適、疲勞、嗜睡、感覺異常和暫時性血壓升高；也可見暫時性胸部壓迫感或胸痛，有誘發(fā)冠狀動脈痙攣或肺動脈高壓的可能。該藥亦有誘發(fā)癲癇發(fā)作的可能。該藥禁用于缺血性心臟病、有心肌梗死病史或冠狀動脈痙攣病史者、血壓未得到控制的高血壓患者以

39、及有肺動脈高壓病史的患者。慎用于肝、腎疾病者、癲癇患者及孕婦。　　　 舒馬曲坦與單胺氧化酶抑制劑（如苯乙肼）、5-HT再攝取抑制劑（如氟西?。┖嫌每赡茉鰪娦?、肺不良反應(yīng)。本品亦不宜與鋰鹽和麥角胺合用。,52,二、麥角胺類抗偏頭痛藥,主要有麥角胺，麥角胺咖啡因片和雙氫麥角胺。 　　　藥理作用：通過激動5-HT受體，收縮顱內(nèi)血管，可使擴張的血管收縮，搏動恢復(fù)正常，抑制腦膜血管及腦血管的血漿蛋白外滲，減輕神經(jīng)源性炎癥。本品僅有減輕、緩

40、解偏頭痛癥狀的作用，無根治和預(yù)防作用。應(yīng)在頭痛發(fā)作開始時立即使用，如頭痛已達高峰，則難以奏效。與咖啡因合用有協(xié)同作用，提高療效，減少副作用。,53,臨床藥代動力學(xué)：麥角胺口服吸收少（約為60%）而不規(guī)則，與咖啡因合用可提高麥角胺的吸收并增強對血管的收縮作用?？诜话阍?～2小時起效，0.5～3小時血濃度達峰值。 消除T1/2約為2小時。在肝內(nèi)代謝，90%呈代謝物經(jīng)膽汁排出，少量原形物隨尿及糞便排除。 麥角胺用量過大或皮下注射

41、給藥時，常引起惡心、嘔吐、上腹部 不適、腹瀉、肌無力甚至胸部疼痛?！　　　　　　‰p氫麥角胺：為5-HT受體激動劑，雙氫麥角胺治療偏頭痛的療效優(yōu)于麥角胺?？梢造o脈給藥，起效快；惡心及動脈痙攣等副反應(yīng)較少。,54,第三節(jié) 常用的預(yù)防偏頭痛發(fā)作藥物,5-HT受體阻斷藥（美西麥角、苯噻啶、賽庚啶）?腎上腺受體阻斷藥（普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾）鈣通道阻滯劑（尼莫地平、氟桂嗪）三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、丙米嗪、多塞平）,55,

42、藥物預(yù)防的注意事項,必須診斷正確　　上述預(yù)防藥物對緊張性頭痛、藥物誘發(fā)性頭痛等無效。　　從小劑量開始　　為了避免不良反應(yīng)必須小劑量開始、逐漸遞增，許多患者所以不能堅持服藥，是由于劑量太大引起不良反應(yīng)的緣故。　　至少連續(xù)服用3月，才能判斷其預(yù)防之效果。有的患者往往服用2～4周后停藥。這是不妥當(dāng)?shù)摹！　±^續(xù)服用預(yù)防藥物9～12個月后，應(yīng)暫停藥，觀察發(fā)作情況，以后再作安排，由于偏頭痛可以自行發(fā)作減少。,56,必須首選一線有效的預(yù)防偏頭痛

43、藥物，切忌試用已被肯定無效的藥物，尤其特別要注意的是：不是所有的受體拮抗劑，抗癲癇藥及鈣拮抗劑，均有預(yù)防作用。偏聽偏信頭痛發(fā)作之效，并任意取來就用是不妥當(dāng)?shù)摹！　〔粦?yīng)該將治療急性頭痛發(fā)作的藥物，用為預(yù)防藥物，天天服用，以至造成藥物依賴及藥物依賴性頭痛。藥物依賴性頭痛比偏頭痛發(fā)作更難治療。,57,美西麥角（methysergide）,藥理作用：5-HT拮抗劑，能選擇性地阻斷腦膜血管床上5-HT2a 和5-HT2c受體，而避免激活花生四稀

44、酸形成的代謝物（如前列腺素）參與無菌性炎癥反應(yīng)。為預(yù)防偏頭痛最有效的藥物之一 。本藥與5-HT受體結(jié)合后有模擬作用，使頭皮動脈維持收縮狀態(tài) ?！　　∨R床藥代動力學(xué)：美西麥角可迅速從胃腸道吸收，口服后1h血藥濃度達峰值，有明顯的首過效應(yīng)?！　　∮梅ㄓ昧浚簯?yīng)從小劑量（0.5～1mg/日）開始服用，在兩周內(nèi)逐漸增加到1～2mg，每日2次?！　　〔涣挤磻?yīng)及注意事項：可引起惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡等副作用，長期服用可出現(xiàn)腹膜后組織、肺-胸膜纖

45、維化。連續(xù)服用6個月必須停服1個月。,58,苯噻啶（pizotifen,sandomigran）,藥理作用： 5-HT拮抗劑，也有抗組胺、抗膽堿能及抗緩激肽作用?？稍黾友軐ζ渌苁湛s物質(zhì)的易感性 　　 用法用量：口服，每次0.5～1mg，每日1～3次。為減輕嗜睡副作用，可在第1～3天，每晚1片，第4～6天，每日中午及晚上各1片，第7天起每日早、午、晚各1片。如病情基本控制，可酌情遞減，每周遞減1片到適當(dāng)劑量維持。對房性及室性早

46、搏患者，劑量為每日3次，每次1片?！　　?最常見副作用為嗜睡，故駕駛員、高空或危險作業(yè)者慎用。嗜睡一般常見于開始服藥的1～2周內(nèi)，繼續(xù)服藥后可逐漸減輕或消失。其他副作用有頭昏、口干等。長期服用，適當(dāng)注意血象變化。　　 青光眼、前列腺肥大患者及孕婦忌用。,59,普萘洛爾(propranolol),藥理作用：阻斷腦血管壁上β型腎上腺素受體的興奮，使α-腎上腺能張力占優(yōu)勢，導(dǎo)致血管收縮而防止腦血管的擴張，已證明此類藥物對預(yù)防偏頭痛有肯

47、定的療效可用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作?！　　?用法用量：每日三次，每次20-40 mg，若效果不明顯可增加至每天240-300 mg。若應(yīng)用普萘洛爾大最大劑量后４-６周尚未見效則應(yīng)停藥。停藥應(yīng)逐漸進行，在數(shù)周內(nèi)撤完，突然停藥可引起戒斷癥狀。 　　　禁 忌 癥：心源性休克，竇性心動過緩，支氣管哮喘，心臟傳導(dǎo)阻滯，重度或急性心力衰竭。,60,氟桂嗪（西比靈）,藥理作用：是一種新型鈣離子拮抗劑，可抑制偏頭痛發(fā)作時的一過性腦血管收縮，提高腦細胞對缺

48、氧的耐受性，并可對抗活性物質(zhì)如組胺、5-羥色胺的病理作用，對偏頭痛的預(yù)防也有益處。因此、西比靈可作為偏頭痛的常規(guī)治療藥物之一?！　　∷幋鷦恿W(xué)：本品口服后2-4小時血藥濃度達峰值，半衰期為2.4-5.5小時。血漿蛋白結(jié)合率90%。主要在肝臟代謝。　　　 用法及用量： 口服膠囊5～10mg或片劑6～12mg/次，每日1次，晚間睡前服。 　　　 不良反應(yīng)： 常有瞌睡及疲倦，偶見錐體外系癥狀及抑郁癥。少見不良反應(yīng)有胃痛、胃灼熱感、惡心

49、、口干、失眠、皮疹、焦慮、肌痛、乳溢等。 　　　 注意事項： 孕婦慎用，腦出血急性期及有錐體外系疾病者禁用。在治療過程中疲憊加劇者停藥，如出現(xiàn)較重不良反應(yīng)，除停藥外應(yīng)進行對癥治療。,61,阿米替林（amitryptiline）,藥理作用：為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，對5-羥色胺再攝取的抑制更強，鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用亦較強。多用于抗抑郁和治療慢性疼痛，對偏頭痛伴有緊張性頭痛者有效?！　　∷幋鷦恿W(xué)：

50、口服吸收好，生物利用度為31-61%，蛋白結(jié)合率82-96%，半衰期（t1/2）為31-46小時，表觀分布容積（Vd）5-10L/kg。主要在肝臟代謝，活性代謝產(chǎn)物為去甲替林，自腎臟排泄，可分泌入乳汁，老年病人由于代謝和排泄能力下降，對本品敏感性增強，應(yīng)減少用量。肝硬化和門脈系外科手術(shù)患者、腎衰患者需減量。　　　 用法及用量：口服，成人常用量開始一次25mg，一日2-3次，然后根據(jù)病情和耐受情況逐漸增至一日150-250mg，一日

51、3次，高量一日不超過300 mg，維持量一日 50-150mg。,62,不良反應(yīng)：治療初期可能出現(xiàn)抗膽堿能反應(yīng)，如多汗、口干、視物模糊、排尿困難、便秘等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可出現(xiàn)嗜睡，震顫、眩暈。可發(fā)生體位性低血壓。偶見癲癇發(fā)作、骨髓抑制及中毒性肝損害等。　 注意事項：肝、腎功能嚴重不全、前列腺肥大、老年或心血管疾患者慎用。使用期間應(yīng)監(jiān)測心電圖。本品不得與單胺氧化酶抑制劑合用，應(yīng)在停用單胺氧化酶抑制劑后14天，才能使用本品?；颊哂修D(zhuǎn)