功能高分子藥用09

1、1,1 概述1.1 藥用高分子的由來與發(fā)展 我國是醫(yī)藥文明古國，中草藥用于治療生物體疾病的歷史十分悠久，天然藥用高分子的使用要比西方國家早得多。東漢張仲景（公元142～219）在《傷寒論》和《金匱要略》中記載的栓劑、洗劑、軟膏劑、糖漿劑及臟器制劑等十余種制劑中，首次記載了采用動物膠汁、煉蜜和淀粉糊等天然高分子為多種制劑的賦形劑，并且至今仍然沿用。,第九章 藥用高分子,2,早在公元前1500年開始，人們就開

2、始有意識地利用植物和動物治病。高分子化合物在醫(yī)藥中的應(yīng)用雖然也有相當長的歷史，但早期使用的都是天然高分子化合物，如樹膠、動物膠、淀粉、葡萄糖、甚至動物的尸體等。如今，盡管天然高分子藥物在醫(yī)藥中仍占有一定的地位，但無論從原料的來源、品種的多樣化以及藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)和藥理作用等方面看，都有一定的局限性，遠遠滿足不了醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的需要。,第九章 藥用高分子,3,近一個多世紀以來，通過有機合成的方法獲得了大量的低分

3、子藥物，為推動全球醫(yī)療事業(yè)起了巨大的作用，在醫(yī)學(xué)史上有著不可磨滅的貢獻。但是，低分子藥物卻同時存在著很大的副作用。此外，低分子藥物在生物體內(nèi)新陳代謝速度快，半衰期短，易排泄，因而在發(fā)病期間要頻繁進藥。過高的藥劑濃度常常帶來過敏、急性中毒和其他副作用。另一方面，低分子藥物對進入體內(nèi)指定的部位也缺乏選擇性，這也是使進藥劑量增多、療效較低的原因之一。,第九章 藥用高分子,4,在這種背景下，藥用高分子的研究受到了人們的重視。

4、 高分子藥物具有低毒、高效、緩釋和長效等特點。與生物體的相容性好，停留時間長。還可通過單體的選擇和共聚組分的變化，調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，達到提高藥物的活性、降低毒性和副作用的目的。進入人體后，可有效地到達癥患部位。,第九章 藥用高分子,5,合成高分子藥物的出現(xiàn)，不僅改進了某些傳統(tǒng)藥物的不足之外，而且大大豐富了藥物的品種，為攻克那些嚴重威脅人類健康的疾病提供了新的手段。因此以合成高分子藥物取代或補充傳統(tǒng)的低分子藥物

5、，已成為藥物學(xué)發(fā)展的重要方向之一。,第九章 藥用高分子,6,1.2 藥用高分子的類型和基本性能1.2.1 藥用高分子的定義和類型 藥用高分子的定義至今還不甚明確。在不少專著中，將藥用高分子按其應(yīng)用目的不同分為藥用輔助材料和高分子藥物兩類。 藥用輔助材料是指在藥劑制品加工時所用的和為改善藥物使用性能而采用的高分子材料，例如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、糖包衣、膠囊殼等。,第九章 藥用高分子

6、,7,藥用輔助材料本身并不具有藥理作用，只是在藥品的制造和使用中起從屬或輔助的作用。因此這類高分子從嚴格意義上講不屬于功能高分子，但顯 然屬于特種高分子的范疇。 而高分子藥物則不同，它依靠連接在聚合物分子鏈上的藥理活性基團或高分子本身的藥理作用，進入人體后，能與肌體組織發(fā)生生理反應(yīng)，從而產(chǎn)生醫(yī)療效果或預(yù)防性效果。,第九章 藥用高分子,8,除了上述兩類藥用高分子材料外，今年來還逐漸形成了介于這二者之間的一類處于

7、過渡態(tài)的高分子化合物。這類材料雖然本身染不具有藥理作用，但由于它的使用和存在卻延長了藥物的效用，為藥物的長效化、低毒化提供幫助。例如用于藥物控制釋放的高分子材料。 本章將對高分子藥物作較全面的介紹。,第九章 藥用高分子,9,1.2.2 高分子藥物 一些水溶性高分子材料本身具有藥理作用，可直接作藥物使用，這就是高分子藥物。 按分子結(jié)構(gòu)和制劑的形式，高分子藥物可分為三大類：

8、(a) 高分子化的低分子藥物 這類高分子藥物亦稱高分子載體藥物，其藥效部分是低分子藥物，以某種化學(xué)方式連接在高分子鏈上。,第九章 藥用高分子,10,(b) 本身具有藥理活性的高分子藥物 這類藥物只有整個高分子鏈才顯示出醫(yī)藥活性，它們相應(yīng)的低分子模型化合物一般并無藥理作用。 (c) 物理包埋的低分子藥物 這類藥物中，起藥理活性作用的是低分子藥物，它們以物理的方式被包

9、裹在高分子膜中，并通過高分子材料逐漸釋放。典型代表為藥物微膠囊。,第九章 藥用高分子,11,1.2.3 藥用高分子應(yīng)具備的基本性能 由于藥用高分子的使用對象是生物體，通過口服或注射等方式進入消化系統(tǒng)、血液或體液循環(huán)系統(tǒng)，因此必須具備一些基本的特性。對高分子藥物的要求包括： (1) 高分子藥物本身以及它們的分解產(chǎn)物都應(yīng)是無毒的，不會引起炎癥和組織變異反應(yīng)，沒有致癌性； (2) 進入血

10、液系統(tǒng)的藥物，不會引起血栓；,第九章 藥用高分子,12,(3) 具有水溶性或親水性，能在生物體內(nèi)水解下有藥理活性的基團。 (4) 能有效地到達病灶處，并在病灶處積累，保持一定濃度。 (5) 對于口服的藥劑，聚合物主鏈應(yīng)不會水解，以便高分子殘骸能通過排泄系統(tǒng)被排出體外。如果藥物是導(dǎo)入循環(huán)系統(tǒng)的，為避免其在體內(nèi)積累，聚合物主鏈必須是易分解的，才能排出人體或被人體所吸收。,第九章 藥用高分子,1

11、3,2 高分子化藥物2.1 低分子藥物高分子化的優(yōu)點 低分子藥物分子中常含有氨基、羧基、羥基、酯基等活性基團。它們是與高分子化合物結(jié)合的極好反應(yīng)點。低分子藥物與高分子化合物結(jié)合后，起醫(yī)療作用的仍然是低分子活性基團，高分子僅起了骨架或載體的作用。但越來越多的事實表明，高子骨架并不是惰性的，它們對藥理基團有著一定的活化和促進作用。,第九章 藥用高分子,14,高分子載體藥物進入人體后，藥理作用通過體液或生物酶的作

12、用發(fā)揮出來。 高分子載體藥物有以下優(yōu)點：能控制藥物緩慢釋放，使代謝減速、排泄減少、藥性持久、療效提高；載體能把藥物有選擇地輸送到體內(nèi)確定部位，并能識別變異細胞；穩(wěn)定性好；釋放后的載體高分子是無毒的，不會在體內(nèi)長時間積累，可排出體外或水解后被人體吸收，因此副作用小。,第九章 藥用高分子,15,2.2 低分子藥物與高分子的結(jié)合方式 林斯道夫（Ringsdorf）等提出，高分子載體藥物應(yīng)具有圖9—1那

13、樣的模型。,第九章 藥用高分子,,圖9—1 高分子載體藥物的Ringsdorf模型,16,從圖中可見，高分子載體藥物中應(yīng)包含四類基團：藥理活性基團、連接基團、輸送用基團和使整個高分子能溶解的基團。連接基團的作用是使低分子藥物與聚合物主鏈形成穩(wěn)定的或暫時的結(jié)合，而在體液和酶的作用下通過水解、離子交換或酶促反應(yīng)可使藥物基團重新斷裂下來。輸送用基團是一些與生物體某些性質(zhì)有關(guān)的基團，如磺酰胺基團與酸堿性有密切依賴關(guān)系，通過它

14、可將藥物分子有選擇地輸送到特定的組織細胞中。,第九章 藥用高分子,17,可溶性基團，如羧酸鹽、季銨鹽、磷酸鹽等的引入可提高整個分子的親水性，使之水溶。在某些場合下，亦可適當引入烴類親油性基團，以調(diào)節(jié)溶解性。上述四類基團可通過共聚反應(yīng)、嵌段反應(yīng)、接枝反應(yīng)以及高分子化合物反應(yīng)等方法結(jié)合到聚合物主鏈上。,第九章 藥用高分子,18,高分子載體藥物除了林斯道夫模型外，四類基團還可以其他方式組合，得到分子型態(tài)各異的模型。例如藥理

15、活性基團位于主鏈中的主鏈型和位于分子兩端的端基型等，它們通常是通過縮聚反應(yīng)和活性聚合反應(yīng)獲得的（見圖9—2）。,第九章 藥用高分子,19,圖9—2 端基型和主鏈型高分子載體藥物模,,,第九章 藥用高分子,20,2.3 高分子載體藥物的研究和應(yīng)用 藥用高分子的研究工作是從高分子載體藥物的研究開始的。第一個高分子載體藥物是1962年研究成功的將青毒素與聚乙烯胺結(jié)合的產(chǎn)物。至今已研制成功許多品種，目前在臨床中實際應(yīng)

16、用的藥用高分子大多屬于此類。,第九章 藥用高分子,21,碘酒曾經(jīng)是一種最常用的外用殺菌劑，消毒效果很好。但是由于它的刺激性和毒性較大，近年來日益受到人們的冷落。如果將碘與聚乙烯吡咯烷酮結(jié)合，可形成水溶性的絡(luò)合物。 這種絡(luò)合物在藥理上與碘酒有同樣的殺菌作用。由于絡(luò)合物中碘的釋放速度緩慢，因此刺激性小，安全性高，可用于皮膚，口腔和其他部位的消毒。,第九章 藥用高分子,22,青霉素是一種抗多種病菌的廣譜抗菌素，應(yīng)用

17、十分普遍。它具有易吸收，見效快的特點，但也有排泄快的缺點。利用青霉素結(jié)構(gòu)中的羧基、氨基與高分子載體反應(yīng)，可得到療效長的高分子青霉素。例如將青霉素與乙烯醇—乙烯胺共聚物以酰胺鍵相結(jié)合，得到水溶性的藥物高分子。 這種高分子青霉素在人體內(nèi)停留時間比低分子青霉素長30～40倍。,第九章 藥用高分子,23,第九章 藥用高分子,,乙烯醇—乙烯胺共聚物載體青霉素,24,以乙烯基吡咯烷酮—乙烯胺共聚物或乙烯基吡咯烷酮—

18、丙烯酸共聚物作骨架，也得到水溶性高分子青霉素，并具有更好的穩(wěn)定性和藥物長效性。而且聚乙烯吡咯烷酮本身可作血液增量劑，與生物體相容性良好。,第九章 藥用高分子,25,乙烯基吡咯烷酮—乙烯胺共聚物載體青霉素,,,第九章 藥用高分子,26,第九章 藥用高分子,乙烯基吡咯烷酮—丙烯酸共聚物載體青霉素,27,利用分子中羧基和胺基的縮聚反應(yīng)，可制得藥理活性基團位于主鏈的聚青霉素。,第九章 藥用高分子,,28,此外，青霉素在一定條件下

19、還可發(fā)生開環(huán)聚合： 這種聚合物的分子量一般只能達到1000～3000，其水解后的結(jié)構(gòu)與原來青霉素結(jié)構(gòu)不同，但實驗結(jié)果表明仍有良好的抗菌作用，且比低分子青毒素有更好的持久性。,,第九章 藥用高分子,29,維生素是人體生長和代謝所必須的微量有機物，但所需量很小。按理說，人們每天食用的蔬菜、水果、谷物中的維生素已足夠維持肌體活動的需要。但實際上，維生素并不易被人體吸收，其中大部分在進入人

20、體后又被排泄掉了，浪費很大。已經(jīng)研制了多種維生素與高分子化合物結(jié)合的產(chǎn)物，藥效大大提高。例如 VB1 中的羥基能順利地與聚丙烯酸中的羧基結(jié)合。,第九章 藥用高分子,30,,第九章 藥用高分子,31,利用半胱氨酸型聚合物中的SH基使VB1開環(huán)加成，可得到與上述高分子VB1不同結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，但藥效基本不變。,第九章 藥用高分子,32,同樣，VC（抗壞血酸）中羥基與聚合物中的羧基以酯的形式結(jié)合，也可得到含VC的聚合物。,第九章

21、 藥用高分子,,33,低分子抗癌藥常常伴有惡心、脫發(fā)、全身不適等不良反應(yīng)。如將這些藥物與高分子結(jié)合，可定向地將藥物輸送到病灶處，為變異細胞所吸收，不會在全身循環(huán)過久，從而避免了毒性作用。 在低分子抗癌藥中，有很大部分是核酸堿類化合物。現(xiàn)已將核酸堿類抗癌藥大分子化。這些核酸堿類聚合物具有 DNA或 RNA 的某些性質(zhì)，可以被腫瘤細胞所吸收，制止腫瘤細胞的復(fù)制，起到抗癌作用。,第九章 藥用高分子,34,用以制備核

22、酸堿類聚合物的單體主要是尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物，例如烷硫基嘌呤的烯烴衍生物，5—氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。 乙烯基尿嘧啶是最簡單的尿嘧啶單體，能在引發(fā)作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那樣彼此間通過氫鍵締合形成高分子絡(luò)合物，有良好的抗腫瘤作用。,第九章 藥用高分子,,35,用甲基富馬酰氯與5—氟尿嘧啶（5—Fu）反應(yīng)得到單體，均聚物和共聚物都具有抗腫瘤活性。,第九章 藥用高分子,,36,從以

23、上例子可見，許多低分子藥物在高分子化后仍能保持其原來的藥效。在某些情況下，高分子骨架還有活化和促進藥理活性的作用。 但必須注意到，相反的情況也同樣存在。在有些情況下，低分子藥物高分子化后，藥效隨高分子化而降低，甚至消失。例如，著名的抗癌藥 DL—對（二氯乙基）氨基苯丙氨酸在變成聚酰胺型聚合物后，完全失去藥效。,第九章 藥用高分子,37,,第九章 藥用高分子,38,將低分子藥物高分子化是克服低分子藥物的缺

24、點、提高藥物療效的一種有效方法。但至今為止成功的例子并不很多。其中存在的問題是顯而易見的。一是可利用的高分子骨架有限，主要限于聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纖維素衍生物等有活性基團的聚合物。二是結(jié)構(gòu)因素對藥理作用的影響尚不清楚，缺乏詳盡的理論指導(dǎo)，造成很多藥物高分子化后失去藥理作用。因此，在低分子藥物高分子化方面，還有許多工作要做。,第九章 藥用高分子,39,3 藥理活性高分子藥物3.1 藥理活性高分子藥物

25、的特點 藥理活性高分子藥物是真正意義上的高分子藥物。它們本身具有與人體生理組織作用的物理、化學(xué)性質(zhì)，從而能克服肌體的功能障得，治愈人體組織的病變，促進人體的康復(fù)和預(yù)防人體的疾病等。,第九章 藥用高分子,40,實際上，高分子藥物的應(yīng)用已有悠久的歷史，如激素、酶制劑、肝素、葡萄糖、驢皮膠等都是著名的天然藥理活性高分子。人工合成的藥理活性高分子的研究、開發(fā)和應(yīng)用的歷史不長，對許多高分子藥物的藥理作用也尚不十分清楚。

26、但是，由于生物體本身就是由高分子化合物構(gòu)成的，因此人們相信，作為藥物的高分子化合物，應(yīng)該有可能比低分子藥物更易為生物體所接受。,第九章 藥用高分子,41,目前，藥理活性高分子藥物的研究工作主要從下面三個方面展開： (1) 對已經(jīng)用于臨床的高分子藥物，努力搞清其藥理作用。 (2) 根據(jù)已有低分子藥物的功能，設(shè)計既保留功能、又克服副作用的高分子藥物。 (3) 開發(fā)新功能的藥理

27、活性高分子藥物。 近年來，合成藥理活性高分子藥物的研究工作進展很快，已有相當數(shù)量的品種進人商品市場。,第九章 藥用高分子,42,3. 2 藥理活性高分子藥物的研究和應(yīng)用 低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面張力，物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有很好的消泡作用，故廣泛用作工業(yè)消泡劑。由于它無毒，在人體內(nèi)不會引起生理反應(yīng)，故亦被用作醫(yī)用消泡劑，用于急性肺水腫和腸胃脹氣的治療，國內(nèi)外都有應(yīng)用。,第九章 藥用高

28、分子,43,聚乙烯N—氧吡啶能溶于水中。注射其水溶液或吸入其噴霧劑，對于治療因大量吸入含游離二氧化硅粉塵所引起的急性和慢性矽肺病有較好效果，并有較好的預(yù)防效果。研究表明，只有當聚乙烯N—氧吡啶的分子量大于3萬時才有較好的藥理活性，其低聚物以及其低分子模型化合物異丙基N—氧吡啶卻完全沒有藥理活性。,第九章 藥用高分子,44,這可能是由于高分子量的聚乙烯N—氧吡啶更容易吸附在進入人體的二氧化硅粉塵上，避免了二氧化硅與細胞成

29、分的直接接觸，從而起到治療和預(yù)防矽肺病的作用。,,第九章 藥用高分子,45,不少聚氨基酸具有良好的抗菌活性，但其相應(yīng)的低分子氨基酸卻并無藥理活性。例如表9—1所示，2.5 μg/ml 的聚 L—賴氨酸可以抑制 E. Coli 菌（大腸桿菌），但L—賴氨酸卻無此藥理活性，賴氨酸的二聚體的濃度要高至聚L—賴氨酸的180倍才顯示出相同的效果。對S. Aureus菌（金黃色葡萄球菌）的抑制能力基本上也遵循此規(guī)律。,第九章 藥用

30、高分子,46,第九章 藥用高分子,表9—1 聚賴氨酸的抗菌活性,47,肝素是生物體中的—種多糖類化合物，分子結(jié)構(gòu)中含有—SO3-，—COO-，及—NHSO3-等功能基團。它與血液有良好的相容性，具有優(yōu)異的抗凝血性能。模擬它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，人工合成的含有這三種功能基團的共聚物，同樣具有很好的抗凝血性能。但對主鏈結(jié)構(gòu)、三種功能基團的比例等因素的影響作用，還有待于進一步探討。,第九章 藥用高分子,48,,第九章 藥用高分子

31、,49,在生物體內(nèi)，存在一種承擔(dān)防御作用的蛋白質(zhì)——干擾素。誘發(fā)生物體的干擾素，要比單純使用外來藥物更能抵抗疾病的產(chǎn)生和發(fā)展。天然的多糖類化合物對激發(fā)干擾素有良好作用。合成的陰離子聚合物就是一類能誘發(fā)產(chǎn)生干擾素、激發(fā)產(chǎn)生廣普免疫活性的重要物質(zhì)，具有免疫、抗病毒、抗腫瘤的作用。 在陰離子聚合物中，最引人注目的是由二乙烯基醚與順丁烯二酸酐共聚所得的吡喃共聚物。,第九章 藥用高分子,50,第九章 藥用高分子,,

32、51,吡喃共聚物是一種干擾素誘發(fā)劑，相對分子質(zhì)量17000～450000，具有廣泛的生物活性。它能直接抑制多種病毒的繁殖，有持續(xù)的抗腫瘤活性，可用于治療白血病、肉瘤，泡狀口腔炎癥、腦炎等。它還有良好的抗血凝性，有促進肝中钚的排除的功能。 它的抗腫瘤活性與它能活化巨噬細胞有關(guān)。吡喃共聚物的毒性比其他許多陰離子聚合物低得多，但用于臨床試驗仍然偏高，因此，作為抗癌藥物，仍有許多研究工作要做。,第九章 藥用高分子,

33、52,順丁烯二酸酐與其它單體合成的各種共聚物的藥理活性差別很大，如順丁烯二酸酐與苯乙烯的共聚物完全無吡喃共聚物的功能。分子量的影響也很大，如上述吡喃共聚物當相對分子質(zhì)量低于5萬時，藥理活性消失。吡喃共聚物誘發(fā)干擾素的活性不如天然的多糖類化合物，但長效性和持續(xù)性則好得多。,第九章 藥用高分子,53,4 藥物微膠囊4.1 微膠囊和藥物微膠囊的基本概念 微膠囊是指以高分子膜為外殼、其中包有被保護或被密封的物質(zhì)的微

34、小包囊物。就像魚肝油丸那樣，外面是一個明膠膠囊；里面是液態(tài)的魚肝油。經(jīng)過這樣處理，魚肝油由液體變成了固體。事實上，世界上第一個微膠囊專利也就是魚肝油微膠囊。微膠囊的顆粒直徑要比傳統(tǒng)的魚肝油丸小得多，尺寸范圍在零點幾微米至幾千微米之間，一般為5～200 μm。,第九章 藥用高分子,54,微膠囊內(nèi)被包裹的物質(zhì)通常稱為芯（core）、核（nucleus）或填充物（fill）；外壁稱為皮（skin）、殼（shell）或保護膜（p

35、rotecilve foil）。微膠囊中所包裹的物質(zhì)，可以是液體、固體粉末，也可是氣體。 由于應(yīng)用目的和制造工藝不同，微膠囊的大小、形狀可有很大變化，其包裹形式也有多種。常見的有圖9—3所示幾種類型。,第九章 藥用高分子,55,圖9—3 微膠囊的類型,第九章 藥用高分子,單核,多核,多核，不規(guī)則外形,雙璧,微膠囊簇,含微膠囊之微膠囊,56,微膠囊可以改變一個物質(zhì)的外形而不影響它的內(nèi)在性能。例如，一種液體物質(zhì)

36、經(jīng)世膠囊化后就變成了固體粉末，其外形完全發(fā)生了變化，但在微膠囊內(nèi)部還是液體，性質(zhì)并不改變。但從另一意義上講，物質(zhì)的微膠囊化可改變其性質(zhì)，它可以使物質(zhì)分散成細小狀態(tài)，經(jīng)微膠囊化后，物質(zhì)的顏色、比重、溶解性、反應(yīng)性、壓敏性、熱敏性、光敏性均發(fā)生了變化。,第九章 藥用高分子,57,例如，一個比水重的物質(zhì)可通過調(diào)節(jié)聚合物膜的比重和包入空氣而使它浮于水面上。 微膠囊的最大特點是可以控制釋放內(nèi)部的被包裹物質(zhì)，使其在某一

37、瞬間釋放出來或在一定時期內(nèi)逐漸釋放出來。 瞬間釋放是通過擠壓、摩擦、熔融、溶解等作用使外殼解體；逐慚釋放則是通過芯材向殼體外逐漸滲透或外殼逐漸溶解、降解而使芯材釋放出來。,第九章 藥用高分子,58,微膠囊在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、日常生活中有十分廣泛的用途。例如，將無色染料包在微膠囊內(nèi)，然后涂布在酸性底基的紙上。書寫時，壓力將微膠囊壓破，無色染料遇酸而顯色。這就是無碳復(fù)寫紙的工作原理。 將環(huán)氧樹脂的固化劑微

38、膠囊化混于環(huán)氧樹脂中，可構(gòu)成單組分環(huán)氧樹脂粘合劑。粘合時，在外力作用下，微膠囊外殼破裂，固化劑與環(huán)氧樹脂相遇接觸而固化。,第九章 藥用高分子,59,把香料、驅(qū)蚊劑等的微膠囊混入內(nèi)墻涂料中，依靠微膠囊外殼聚合物的滲透作用將香料、驅(qū)蚊劑逐漸釋放出來，成為具有長效芳香、驅(qū)蚊作用的涂料。 把農(nóng)藥，化肥微膠囊化則可得長效緩釋農(nóng)藥、化肥。 其他還可舉出許多有意義的應(yīng)用例子。藥物的微膠囊化，就是微膠囊技

39、術(shù)的一個重要應(yīng)用領(lǐng)域。,第九章 藥用高分子,60,與普通的藥物相比，藥物微膠囊有不少優(yōu)點。藥物被高分子膜包裹后，避免了藥物與人體的直接接觸，藥物只有通過對聚合物壁的滲透或聚合物膜在人體內(nèi)被浸蝕、溶解后才能逐漸釋放出來。因此能夠延緩、控制藥物釋放速度，掩蔽藥物的毒性、刺激性、苦味等不良性質(zhì)，提高藥物的療效。 經(jīng)微膠囊化的藥物，與空氣隔絕，能有效防止藥物貯存過程中的氧化、吸潮、變色等不良反應(yīng)，增加貯存穩(wěn)定性。,

40、第九章 藥用高分子,61,4.2 用作藥物微膠囊膜的高分子材料 可用作微膠囊膜的材料很多，有無機材料，也有有機材料，但應(yīng)用最普遍的是高分子材料。從理論上講，任何可成膜的高分子材料都可用于制備微膠囊。但在實際應(yīng)用時，要考慮芯材的物理、化學(xué)性質(zhì)，如溶解性、親油親水性等，因此，真正能用作微膠囊膜的高分子材料并不是很多。,第九章 藥用高分子,62,作為藥物微膠囊的包裹材料，除了應(yīng)滿足藥用高分子應(yīng)具備的基本性能外，還應(yīng)

41、該對藥物有良好的滲透性，或能在人體中溶解或水解，使藥物能以一定方式釋放出來。 目前已實際應(yīng)用的藥物微膠囊材料中，除了天然的高聚物如骨膠、明膠、阿拉伯樹膠、瓊脂等和半合成的高聚物如乙基纖維素、羧甲基纖維索、醋酸纖維素等。應(yīng)用較多的合成高聚物有聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸與氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸—β—乙酯的共聚物等。,第九章 藥用高分子,63,選擇藥物微膠囊膜材料的工作是一項細致的工作，除了考

42、慮上述條件外，還要考慮其使用環(huán)境和使用對象。例如，植入體內(nèi)和注入血液、體液循環(huán)系統(tǒng)的微膠囊要能被體液分解并吸收，而在消化系統(tǒng)中釋放的微膠囊，只要求藥物能滲透即可，殘余的聚合物膜可通過排泄系統(tǒng)排出體外。,第九章 藥用高分子,64,4.3 藥物微膠囊的制備方法 藥物的微膠囊化是將低分子藥物通過物理方式與高分子化合物結(jié)合的一種形式。通俗地說，微膠囊化就是給分散得很細的藥物顆?！按┥贤庖隆钡倪^程。

43、在工業(yè)上和實驗室中，藥物微膠囊化的具體實施方法很多，歸納起來有以下幾類：(1) 化學(xué)方法 包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法等；,第九章 藥用高分子,65,(2) 物理化學(xué)方法 包括水溶液中相分離法、有機溶劑中相分離法、溶液中干燥法、溶液蒸發(fā)法、粉末床法等；(3) 物理方法 包括空氣懸浮涂層法、噴霧干燥法、真空噴涂法、靜電氣溶膠法、多孔離心法等。

44、 在上述三大類制備微膠囊的方法中，物理方法需要較復(fù)雜的設(shè)備，投資較大，而化學(xué)方法和物理化學(xué)方法一般通過反應(yīng)釜即可進行，因此應(yīng)用較多。,第九章 藥用高分子,66,4.4 藥物微膠囊的應(yīng)用 聚乳酸是一種性能優(yōu)異的醫(yī)用高分子材料，在體內(nèi)可降解成無毒的乳酸，并進一步代謝成二氧化碳和水。用聚乳酸作微膠囊膜材料包埋抗癌藥物絲裂霉素C，以患肉瘤和乳腺癌的老鼠為試驗對象，一次投藥量為20 mg/kg體重，十天投藥一

45、次。結(jié)果癌細胞抑制率達85％，而未采用微膠囊藥物供藥的，75％死亡。可見藥物微膠囊的緩釋性使毒性降低，療效增加。,第九章 藥用高分子,67,維生素C因其分子中含有相鄰的二烯醇結(jié)構(gòu)，在空氣中極易被氧化而變黃，與多種維生素和微量元素復(fù)合時問題更為突出。以乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等為壁膜材料制成的VC微膠囊，達到了延緩VC氧化變黃的效果。如將VC微膠囊與 VC 晶體同時暴露于空氣中一個月，則VC晶體吸濕粘結(jié)，色澤

46、呈棕黃，而VC微膠囊卻保持干燥狀態(tài)，色澤略黃。試驗還表明，這種VC微膠囊進入人體后，兩小時內(nèi)完全溶解釋放。,第九章 藥用高分子,68,氨茶堿是一種有效的支氣管擴張藥物，但是它的有效治療劑量與中毒劑量十分接近。血液中氨茶堿濃度超過一定范圍即會出現(xiàn)惡心、嘔吐、心律不齊、心肺功能衰竭等不良反應(yīng)，而頻繁進藥又給病人帶來不便。用羥丙基甲基纖維素包埋氨茶堿制成的微膠囊，有很好的緩釋性，安全性大大提高。,第九章 藥用高分子,69,