全國注冊受理工作會議[1]

1、全國藥品注冊受理工作會議,藥品審評部 2014.07.18,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓(xùn)的收獲,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓(xùn)的收獲,2014年藥品注冊重點工作,,一個核心深入推進藥品審評審批改革,提高審評審批質(zhì)量提高審評審

2、批效率,調(diào)整創(chuàng)新藥審評策略調(diào)整仿制藥審評策略調(diào)整藥物研究監(jiān)管模式,加強藥品注冊受理審查加強藥品注冊現(xiàn)場核查加強省級藥品審評能力建設(shè)加強藥品再注冊審查,推進法制建設(shè)和制度研究推進藥品標準管理推進中藥民族藥監(jiān)管推進疫苗監(jiān)管體系再評估工作推進仿制藥質(zhì)量一致性評價,第 4 頁,藥品注冊受理會議,嚴格受理把關(guān)，規(guī)范受理行為 1、嚴格執(zhí)行各項法規(guī)文件。 2、在法規(guī)基礎(chǔ)上，進一步按相關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求

3、進行實質(zhì)性審查。 3、規(guī)范現(xiàn)場核查。,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓(xùn)的收獲,藥品注冊法規(guī)文件,《藥品管理法》（中華人民共和國主席令45號，2001年12月1日起施行）《中華人民共和國行政許可法》（中華人民共和國主席令第7號，2004年7月1日起施行）《藥品管理法實施條例》（中華人民共和國國務(wù)院令360號，2002年9月15日起施行）《藥品注

4、冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號，2007年10月1日起施行）關(guān)于實施《藥品注冊管理辦法》有關(guān)事宜的通知（國食藥監(jiān)注[2007]596號，2007年9月26日發(fā)布）關(guān)于全面開展省局藥品注冊受理試運行工作的通知（食藥監(jiān)注函[2005]30號，2005年2月24日發(fā)布）關(guān)于實施《藥品注冊管理辦法》有關(guān)事項的通知（國食藥監(jiān)注[2005]328號，2005年6月22日發(fā)布）關(guān)于藥品注冊受理審查工作有關(guān)事宜的通知（食藥監(jiān)注函

5、[2005] 64號，2005年7月2日發(fā)布）《藥品注冊形式審查一般要求》（試行）（國食藥監(jiān)注[2005]385號，2005年7月19日起試行）……,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓(xùn)的收獲,當前注冊受理工作存在的問題,目前受理環(huán)節(jié)存在的問題之一 受理審查出現(xiàn)重大錯誤，觸碰了法規(guī)的“高壓線”，甚至引發(fā)行政訴訟等司法案件。例如：

6、 1. 處于新藥保護期、過渡期和監(jiān)測期內(nèi)有著嚴格受理限制的品種， 卻受理了同品種的注冊申請。 2. 沒有再注冊、批準文號已經(jīng)失效多年的品種，卻受理了藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請。,當前注冊受理工作存在的問題,目前受理環(huán)節(jié)存在的問題之二 受理審查出現(xiàn)嚴重失誤，導(dǎo)致注冊申請的關(guān)鍵信息出現(xiàn)偏差，給后續(xù)審評環(huán)節(jié)傳遞了錯誤信號，嚴重影響了審評效率。例如： 1. 同時申請免做臨床的改劑型注冊申請，

7、將注冊申請階段核準為“申報生產(chǎn)”。 2. 已上市的化學(xué)藥品，將同品種注冊申請核準為3類,當前注冊受理工作存在的問題,目前受理環(huán)節(jié)存在的問題之三 受理審查的一般性錯誤較為普遍。例如： 1、申請表信息有誤，申請內(nèi)容與實際變更內(nèi)容不相符。 2、申報資料缺項等。,,,,《藥品注冊形式審查一般要求》 應(yīng)按照《辦法》附件四中關(guān)于藥品批準證明性文件的說明，審核本品歷來

8、的批準文件 。要注意對有關(guān)證件有效性的審查,,,藥品資質(zhì)證明文件核對 藥品批準文號已過有效期，且未申請再注冊（或再注冊未被批準），依然受理該品種相關(guān)補充申請，導(dǎo)致后續(xù)工作被動。,第 12 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品注冊管理辦法》附件2 1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品　　2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑　　3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品　　4.改變已上市銷售鹽

9、類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑　　5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑?！　?.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑,,,受理類別錯誤 仿制或改劑型申請受理為高類別，即化學(xué)藥品5類、6類注冊申請受理為2類或3類。如某品種分散片，按5類獲準進行生物等效性試驗，完成試驗申報上市，應(yīng)仍為5類，卻按照3.1類予以受理。,第 13 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的

10、問題,,,,《藥品注冊管理辦法》第三十一條 申請新藥注冊，應(yīng)當進行臨床試驗。仿制藥申請和補充申請，根據(jù)本辦法附件規(guī)定進行臨床試驗。,,,受理階段錯誤 目前在審的3+5和3+6類申請中，關(guān)聯(lián)申報的3類原料藥為首次申報，應(yīng)屬申報臨床階段，但按照申報生產(chǎn)受理。 目前在審的化學(xué)藥品5類注冊申請中，部分為首次申報，應(yīng)屬申報臨床階段，但按照申報生產(chǎn)受理。,第 14 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品

11、注冊形式審查一般要求》 《藥品注冊申請表》是申請人提出藥品注冊申請的基本文件，同時也是藥監(jiān)部門對該申請進行審批的依據(jù)，是省級藥品監(jiān)督管理部門（以下簡稱省局）對藥品注冊申請進行形式審查的重點，其填寫必須準確、規(guī)范，并符合填表說明的要求。,,,《藥品注冊申請表》填寫錯誤 藥品名稱項填寫錯誤； 劑型項填寫不規(guī)范； 申請事項填寫不規(guī)范，如申請增加藥品規(guī)格實際填寫為申請增加包裝規(guī)格； 生產(chǎn)地址與《

12、藥品生產(chǎn)許可證》相應(yīng)劑型的生產(chǎn)地址不一致等。,第 15 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品補充申請－填表說明》 規(guī)格：填寫本制劑單劑量包裝的規(guī)格，使用藥典規(guī)定的單位符號。例如“克”應(yīng)寫為“g”，“克/毫升”應(yīng)填寫為“g/ml”。每一規(guī)格填寫一份申請表，多個規(guī)格應(yīng)分別填寫申請表。本項為必填項目。,,,一份申請表填寫多個規(guī)格 申報藥物臨床試驗，一份申請表含有兩個制劑規(guī)格，仍予以受理。,第 16 頁,

13、,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品注冊管理辦法》第九十七條 （六）申請進口藥品分包裝，應(yīng)當在該藥品《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期屆滿1年前提出。,,,申請進口藥品分包裝時間不當 在藥品《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期屆滿1年內(nèi)，仍受理相關(guān)品種的進口藥品分包裝申請。,第 17 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品注冊管理辦法》附件四 （三

14、）省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項： 33.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。,,,申請資料提交錯誤 對于《藥品注冊管理辦法》規(guī)定屬于省局備案的補充申請事項，如變更國產(chǎn)品種的包裝規(guī)格等，仍將申報資料提交至國家局。,第 18 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓(xùn)的收獲,申報資料受理審查要點,藥品注冊申請事

15、項（化學(xué)藥品）一、1-5類注冊申請（新藥）二、6類注冊申請（仿制藥）三、補充申請,申報資料受理審查要點,藥品注冊申請事項一、1-5類注冊申請二、6類注冊申請（仿制藥）三、補充申請,申報資料受理審查要點,二、仿制藥注冊申請 1、藥學(xué)注冊申報資料的基本要求 2、CTD格式申報資料的審查和受理,申報資料受理審查要點,二、仿制藥注冊申請 1、藥學(xué)注冊申報資料的常見問題 2、CTD格式申

16、報資料的審查和受理,申報資料受理審查要點,1、藥學(xué)注冊申報資料的常見問題 申請表 立題依據(jù) 處方工藝 結(jié)構(gòu)確證 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究,申報資料受理審查要點,1、藥學(xué)注冊申報資料的常見問題 申請表 申請表與申報資料不一致、填寫不規(guī)范、關(guān)聯(lián)信息不完整、申請人信息變更不能及時反映、注冊分類有誤等。

17、 立題依據(jù) 化合物的安全性有效性、劑型的選擇、規(guī)格的選擇等。,申報資料受理審查要點,1、藥學(xué)注冊申報資料的常見問題 處方工藝 處方部分：處方篩選過程考察指標設(shè)定不全面、特殊輔料的使用缺乏試驗依據(jù)、原輔料的質(zhì)量控制不完善等。 工藝部分：生產(chǎn)工藝描述不完整、關(guān)鍵物料的控制不完善、關(guān)鍵工藝步驟或工藝參數(shù)缺失或研究不完善、

18、中間體控制不完善缺少工藝的系統(tǒng)研究、工藝驗證資料不完善等。 內(nèi)包裝材料：注意相容性的研究。,申報資料受理審查要點,1、藥學(xué)注冊申報資料的常見問題 結(jié)構(gòu)確證 缺少結(jié)構(gòu)確證樣品的詳細信息，如是否經(jīng)過精制、精制的方法、純度等。 研究不全面，如晶型、立體構(gòu)型等。 圖譜解析存在問題。,申報資料受理審查

19、要點,1、藥學(xué)注冊申報資料的常見問題 質(zhì)量研究 考察項目不全面，如小規(guī)格制劑未進行含量均勻性考察等。 方法學(xué)研究不完善，如關(guān)鍵項目的檢測方法建立依據(jù)不足，方法學(xué)研究不完善等。 擬定的控制限度不合理。 對比研究不充分。,申報資料受理審查要點,1、藥學(xué)注冊申報資料的常見問題

20、 質(zhì)量研究 未進行雜質(zhì)譜分析或分析存在缺陷。 有關(guān)物質(zhì)分析方法簡單套用已有質(zhì)量標準方法。 溶出條件制訂不合理。 缺少已知雜質(zhì)對照品的相關(guān)信息。 自檢報告與省所檢驗報告有較大差異。,申報資料受理審查要點,1、藥學(xué)注冊申報資料的常見問題 穩(wěn)定性研究

21、 試驗用樣品不符合要求。 考察指標不全面。 試驗條件不合理。 試驗結(jié)果不規(guī)范，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等僅標注符合要求。 擬定貯藏條件與穩(wěn)定性試驗條件不匹配。,申報資料受理審查要點,二、仿制藥注冊申請 1、藥學(xué)注冊申報資料的常見問題 2、CTD格式申報資料的審查和受理,CTD格式申報資料的

22、審查和受理,什么是CTD格式？ 1、CTD的英文全稱為Common Technical Document，是人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）撰寫用于藥品注冊申報的通用技術(shù)文件。 2、國際統(tǒng)一的規(guī)范性文件。國家間互相認可。 3、CTD格式不僅是一個格式文件，還暗含了藥品研發(fā)的邏輯和質(zhì)量過程控制的理念。,CTD格式申報資料的審查和受理,CTD格式審評 單獨審評序列將申報生產(chǎn)的

23、，同時提交了CTD格式申報資料和主要研究信息匯總表的注冊5類、6類品種。 已審評約220個品種。,CTD格式申報資料的審查和受理,CTD格式申報資料的主要問題 1、未按要求開展研發(fā)工作，僅簡單地將原有的申報按照CTD格式重新組合。 2、信息匯總表過于簡單。 3、工藝研究資料不全。未結(jié)合大生產(chǎn)的設(shè)備進行工藝研究、未明確關(guān)鍵工藝和工藝參數(shù)等。

24、 4、雜質(zhì)研究資料不全。未根據(jù)生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點等對雜質(zhì)譜進行全面研究。,CTD格式申報資料的審查和受理,CTD格式申報資料的主要問題 5、質(zhì)量研究資料不全。雜質(zhì)分析方法的驗證研究。雜質(zhì)限度確定的依據(jù)。 6、放行標準和貨架期標準。 7、臨床研究用樣品的相關(guān)資料不全。批生產(chǎn)記錄、檢驗報告、生產(chǎn)設(shè)備型號和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)是否與擬定的生產(chǎn)線相同？,CT

25、D格式申報資料的審查和受理,受理CTD格式資料應(yīng)關(guān)注的問題 1、有無信息匯總表。提醒企業(yè)提交電子版。 2、申請表中生產(chǎn)地址與生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)檢查報告中的地址是否一致。 3、是否明確了關(guān)鍵工藝及其工藝參數(shù)控制范圍，并提供了相應(yīng)的依據(jù)。 4、是否提供工藝驗證報告或空白的批生產(chǎn)記錄。,CTD格式申報資料的審查和受理,受理CTD格式資料應(yīng)關(guān)注的問題

26、 5、是否對雜質(zhì)譜進行了分析，并提供了各雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式與來源。 6、是否采用雜質(zhì)對照品對雜質(zhì)分析方法進行了規(guī)范的驗證。 7、是否與原研產(chǎn)品進行了全面的質(zhì)量對比研究。 8、質(zhì)量標準有關(guān)物質(zhì)檢查項是否規(guī)定了任一單個雜質(zhì)的限度。,申報資料受理審查要點,藥品注冊申請事項一、1-5類注冊申請（新藥）二、6類注冊申請（仿制藥）三、補充申

27、請,申報資料受理審查要點,三、補充申請 1、立題依據(jù) 2、申請表 3、藥學(xué)申報資料審查要點,申報資料受理審查要點,三、補充申請 1、立題依據(jù) 品種的資質(zhì)：批準文號有效性、化合物的安全性、劑型的選擇、規(guī)格的選擇等。 變更的合理性,申報資料受理審查要點,三、補充申請 2、申請表 申請事項的選

28、擇、藥品名稱、規(guī)格、關(guān)聯(lián)審批的信息、處方量、原輔料來源、變更具體內(nèi)容、生產(chǎn)相關(guān)信息等。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 藥學(xué)申報資料根據(jù)變更類型的不同，各有不 同的側(cè)重點。 變更類型：變更處方、生產(chǎn)工藝、變更質(zhì)量標準、變更規(guī)格、變更包材、變更產(chǎn)地,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更原料藥生產(chǎn)工藝存在的問題

29、 未提供變更前生產(chǎn)工藝資料，沒有變更前后的對比。 對起始物料的控制資料過于簡單。 未針對變更提供相應(yīng)的工藝驗證資料。 質(zhì)量研究資料未結(jié)合工藝變更對有關(guān)物質(zhì)等項目進行適應(yīng)性的驗證。 質(zhì)量標準沿用原標準，未結(jié)合變更和現(xiàn)行技術(shù)要求進行修訂。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更

30、原料藥生產(chǎn)工藝形式審查要點 變更前生產(chǎn)工藝資料，變更前后的對比。 提供必要的工藝驗證資料。 對起始物料的控制資料。 質(zhì)量研究部分，提供必要的方法學(xué)驗證資料，對關(guān)鍵項目的適用性驗證資料。變更前后質(zhì)量對比研究資料。 變更后三批樣品的自檢報告。 變更后三批樣品的穩(wěn)定

31、性研究資料。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更制劑處方工藝存在的問題 未提供變更前處方工藝資料，沒有變更前后的對比。 注射劑滅菌工藝不符合現(xiàn)行技術(shù)要求。 工藝驗證資料不完善，特別是無菌工藝驗證。 質(zhì)量研究資料未結(jié)合變更的相關(guān)內(nèi)容進行適應(yīng)性的驗證。

32、 質(zhì)量標準沿用原標準，未結(jié)合變更和現(xiàn)行技術(shù)要求進行修訂。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更制劑處方工藝形式審查要點 變更前后處方、工藝資料，變更前后的對比。 提供必要的工藝驗證資料，如無菌工藝驗證。提供關(guān)鍵工藝參數(shù)相關(guān)控制資料，相關(guān)中間體的控制資料。 質(zhì)量研究部分，提供必要的方法學(xué)驗證資料，對關(guān)鍵項

33、目的適用性驗證資料。變更前后質(zhì)量對比研究資料。 變更后三批樣品的自檢報告。 變更后三批樣品的穩(wěn)定性研究資料。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更質(zhì)量標準存在的問題 變更后的注冊標準整體低于同品種標準。 標準中的檢測方法進行了變更，但限度未進行相應(yīng)的論證。

34、 方法學(xué)研究不充分，不規(guī)范。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更質(zhì)量標準形式審查要點 質(zhì)量標準變更后的內(nèi)容對比，明確主要變化及原因。 擬變更后的質(zhì)量標準與現(xiàn)行要求的對比資料。 必要方法學(xué)驗證資料。 變更后三批樣品的自檢報告。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查

35、要點 變更規(guī)格存在的問題 新增規(guī)格不合理。 原質(zhì)量標準不完善，新增規(guī)格沿用原規(guī)格的標準。 質(zhì)量研究部分，未對新增規(guī)格產(chǎn)品進行有關(guān)物質(zhì)等重要質(zhì)控項目的方法進行適用性驗證。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更規(guī)格形式審查要點 新增規(guī)格的合理性論述。

36、 以文字形式說明新增規(guī)格與原規(guī)格產(chǎn)品處方組成和生產(chǎn)工藝的主要變化及原因。 處方、工藝的研究驗證資料。 質(zhì)量研究和質(zhì)量對比資料。 變更后三批樣品的自檢報告。 變更后三批樣品的穩(wěn)定性研究資料。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更包材存在的問題

37、 變更的理由不合理。 穩(wěn)定性研究的試驗條件不符合要求。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更包材形式審查要點 提供變更前后藥包材的主要變化和原因。 提供新包裝材料和容器、配件的相關(guān)證明性文件。 提供必要的藥物與包材的相容性研究。

38、 質(zhì)量研究和質(zhì)量對比資料。 變更后三批樣品的自檢報告。 變更后三批樣品的穩(wěn)定性研究資料。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更產(chǎn)地存在的問題 原產(chǎn)地產(chǎn)品的處方工藝存在明顯不合理，但產(chǎn)地變更時仍沿用原處方工藝。 未提供原產(chǎn)地產(chǎn)品的處方工藝資料。

39、 產(chǎn)地變更前后的生產(chǎn)規(guī)模不匹配。 原產(chǎn)地產(chǎn)品的質(zhì)量標準不完善，變更后仍沿用原產(chǎn)地的標準。,申報資料受理審查要點,3、藥學(xué)申報資料審查要點 變更產(chǎn)地形式審查要點 提供變更前后生產(chǎn)廠名稱及地址。 提供新生產(chǎn)廠的原輔料來源，并說明是否與原生產(chǎn)廠的原輔料來源一致。 提供變更前后處方和生產(chǎn)工藝，應(yīng)包

40、括大生產(chǎn)設(shè)備和批量。變更前后如不一致應(yīng)說明，并提供相關(guān)研究資料。 生產(chǎn)過程控制、工藝驗證、質(zhì)量研究、質(zhì)量對比研究和穩(wěn)定性研究等同變更處方工藝相關(guān)要求。,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓(xùn)的收獲,培訓(xùn)的收獲,1、堅持一直以來嚴格把關(guān)的理念。2、加強對法規(guī)的梳理學(xué)習(xí)。3、將培訓(xùn)講授處理問題的技巧用于實際工作中。,,謝謝您的聆聽和指導(dǎo)！