第四章--藥物致癌作用

1、第四章第四章藥物致癌作用藥物致癌作用腫瘤：指機(jī)體在各種因素長期作用下，所出現(xiàn)的喪腫瘤：指機(jī)體在各種因素長期作用下，所出現(xiàn)的喪失原有功能，而無限增殖的細(xì)胞；失原有功能，而無限增殖的細(xì)胞；醫(yī)學(xué)上癌：指對(duì)機(jī)體破壞性大的惡性腫瘤。醫(yī)學(xué)上癌：指對(duì)機(jī)體破壞性大的惡性腫瘤。人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素WHO指出，指出，80～90％的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素，約占％的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素，約占90

2、％以％以上。上。人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素?常見的職業(yè)病惡性腫瘤，如：常見的職業(yè)病惡性腫瘤，如：（1）石棉：肺癌、間皮瘤；）石棉：肺癌、間皮瘤；（2）聯(lián)苯胺（一級(jí)致癌物，染料合成中間體）：膀胱癌；）聯(lián)苯胺（一級(jí)致癌物，染料合成中間體）：膀胱癌；（3）苯：白血??；）苯：白血??；（4）砷：肺癌、皮膚癌）砷：肺癌、皮膚癌人類癌癥相關(guān)的因素人類癌癥相關(guān)的因素?環(huán)境因素（最主要）環(huán)境因素（最主要）；?不良生活習(xí)慣（如：吸煙與乙肝

3、病毒感染，食用發(fā)霉食物）不良生活習(xí)慣（如：吸煙與乙肝病毒感染，食用發(fā)霉食物）；?遺傳易感性；遺傳易感性；?以上稱為與人類癌癥相關(guān)的三大因素。以上稱為與人類癌癥相關(guān)的三大因素。?FDA列出列出2400種可能對(duì)動(dòng)物致癌的物質(zhì)；種可能對(duì)動(dòng)物致癌的物質(zhì)；?已知能在動(dòng)物身上誘發(fā)腫瘤的化學(xué)藥物達(dá)已知能在動(dòng)物身上誘發(fā)腫瘤的化學(xué)藥物達(dá)150多種。多種。目前公認(rèn)八種對(duì)人類具有致癌性藥物目前公認(rèn)八種對(duì)人類具有致癌性藥物（1）環(huán)磷酰胺（目前廣泛應(yīng)用抗癌藥物）

4、）環(huán)磷酰胺（目前廣泛應(yīng)用抗癌藥物）；（2）氯霉素（可誘發(fā)白血?。┞让顾兀烧T發(fā)白血?。?；（3）美法侖（又稱）美法侖（又稱??馬法蘭馬法蘭??）（可用于治療多種腫瘤）（可用于治療多種腫瘤）；（4）非那西?。┓悄俏鞫?誘發(fā)腎癌誘發(fā)腎癌)；目前公認(rèn)八種對(duì)人類具有致癌性藥物目前公認(rèn)八種對(duì)人類具有致癌性藥物（5）苯妥英（抗癲癇藥；孕婦服用，嬰兒易患神經(jīng)母細(xì)胞瘤））苯妥英（抗癲癇藥；孕婦服用，嬰兒易患神經(jīng)母細(xì)胞瘤）；（6）乙烯雌酚（曾用于防止流產(chǎn)

5、，易導(dǎo)致子代女孩青春期患陰道腺癌））乙烯雌酚（曾用于防止流產(chǎn)，易導(dǎo)致子代女孩青春期患陰道腺癌）；（7）氯甲基酮（抑菌劑））氯甲基酮（抑菌劑）；（8）萘氮芥（抗腫瘤料藥））萘氮芥（抗腫瘤料藥）。?某些藥物（特別是化學(xué)藥物）某些藥物（特別是化學(xué)藥物），在治療疾病的同時(shí)，也可誘發(fā)腫瘤，產(chǎn)生致癌作用。，在治療疾病的同時(shí)，也可誘發(fā)腫瘤，產(chǎn)生致癌作用。?藥物致癌性評(píng)價(jià)，已成為創(chuàng)新藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)必不可少的內(nèi)容。藥物致癌性評(píng)價(jià)，已成為創(chuàng)新藥物臨床

6、前安全性評(píng)價(jià)必不可少的內(nèi)容。第一節(jié)第一節(jié)化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌物（化學(xué)致癌物（chemicalcarcinogen）:是指環(huán)境中具有誘發(fā)機(jī)體形成腫瘤作用的化學(xué)物質(zhì)。是指環(huán)境中具有誘發(fā)機(jī)體形成腫瘤作用的化學(xué)物質(zhì)。根據(jù)證據(jù)強(qiáng)度，化學(xué)致癌物可分為三大類：根據(jù)證據(jù)強(qiáng)度，化學(xué)致癌物可分為三大類：?Ⅰ類：確證人類致癌物，指在人類流行病學(xué)及動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)均有充分證據(jù)的致癌物，具類：確證人類致癌物，指在人類流行病學(xué)及動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)均有充分

7、證據(jù)的致癌物，具有明確的量效關(guān)系；有明確的量效關(guān)系；?氮芥的研究始于硫芥，氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣，代號(hào)合成硫芥（芥子氣，代號(hào)H）?1917年第一次世界大戰(zhàn)，德國將年第一次世界大戰(zhàn)，德國將H用為戰(zhàn)爭毒氣用為戰(zhàn)爭毒氣?1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制煤焦油誘發(fā)的小鼠腫瘤的生長第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制煤焦油誘發(fā)的小鼠腫瘤的生長?1931年Adair及Bagg試用于乳腺癌患者，但因毒性大而放

8、棄試用于乳腺癌患者，但因毒性大而放棄?Ward合成一系列含氮的硫芥類似物合成一系列含氮的硫芥類似物——氮芥氮芥?1942年起，美英等國科學(xué)家系統(tǒng)研究氮芥類化合物的藥理，并嘗試用于臨床病人。年起，美英等國科學(xué)家系統(tǒng)研究氮芥類化合物的藥理，并嘗試用于臨床病人。烷化劑－順鉑烷化劑－順鉑?順鉑（順鉑（DDP）：中心以二價(jià)鉑同兩個(gè)氯原子和兩個(gè)氨分子結(jié)合的重金屬絡(luò)合物。常用化療藥）：中心以二價(jià)鉑同兩個(gè)氯原子和兩個(gè)氨分子結(jié)合的重金屬絡(luò)合物。常用化療藥

9、之一，抗癌譜廣、療效確切，但副作用大。之一，抗癌譜廣、療效確切，但副作用大。?作用靶點(diǎn)為作用靶點(diǎn)為DNA，形成，形成DDP－DNA復(fù)合物，干擾復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，復(fù)制。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性。具有細(xì)胞毒性。2、間接致癌物：指進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)等代謝活化后才具有致、間接致癌物：指進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)等代謝活化后才具有致癌性的化學(xué)物質(zhì)。如黃曲霉毒素、

10、環(huán)孢素、硝基雜烷類等；癌性的化學(xué)物質(zhì)。如黃曲霉毒素、環(huán)孢素、硝基雜烷類等；大部分致癌物屬于間接致癌物。大部分致癌物屬于間接致癌物。間接致癌物間接致癌物?前致癌物或原致癌物前致癌物或原致癌物:未經(jīng)代謝活化的間接致癌物未經(jīng)代謝活化的間接致癌物?近致癌物近致癌物:在體內(nèi)代謝生成的化學(xué)性質(zhì)活潑，但壽命短暫的中間產(chǎn)物，又稱在體內(nèi)代謝生成的化學(xué)性質(zhì)活潑，但壽命短暫的中間產(chǎn)物，又稱“半致癌物半致癌物”?終致癌物終致癌物:近致癌物進(jìn)一步代謝活化，轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

11、帶正電荷的、能與近致癌物進(jìn)一步代謝活化，轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姾傻摹⒛芘cDNA等生物大分子發(fā)生反應(yīng)等生物大分子發(fā)生反應(yīng)的親電子物質(zhì)。的親電子物質(zhì)。間接致癌物間接致癌物?據(jù)來源不同分為天然和人工合成：據(jù)來源不同分為天然和人工合成：（1）天然：如：黃曲霉毒素、環(huán)孢素）天然：如：黃曲霉毒素、環(huán)孢素A等；等；（2）人工合成：如：多環(huán)或雜環(huán)芳烴（如：苯并）人工合成：如：多環(huán)或雜環(huán)芳烴（如：苯并(a)芘），單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)芳香胺類，喹啉，單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)芳香

12、胺類，喹啉類，硝基呋喃類，硝基雜環(huán)類等。類，硝基呋喃類，硝基雜環(huán)類等。天然間接致癌物－黃曲霉毒素天然間接致癌物－黃曲霉毒素?黃曲霉毒素：是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)類似化合物，均為二氫呋喃香豆素的衍生物，最強(qiáng)致癌物之一。黃曲霉毒素：是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)類似化合物，均為二氫呋喃香豆素的衍生物，最強(qiáng)致癌物之一。?黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1(AFB1)，具有親肝性，在細(xì)胞色素，具有親肝性，在細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)催化下，代謝為環(huán)氧酶系統(tǒng)催化下，代謝為環(huán)氧AFB1(

13、AFBO)，AFBO具有基因毒性和致癌性。具有基因毒性和致癌性。天然間接致癌物－環(huán)孢素天然間接致癌物－環(huán)孢素A?是由是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，土壤中一種真菌的活性代謝物；個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，土壤中一種真菌的活性代謝物；?屬于強(qiáng)效免疫抑制劑，臨床上主要用于肝、腎以及心臟移植的抗排異反應(yīng)；屬于強(qiáng)效免疫抑制劑，臨床上主要用于肝、腎以及心臟移植的抗排異反應(yīng)；?如：腎移植患者使用后，易產(chǎn)生淋巴癌等。因其在體內(nèi)的活化，抑制人體防御機(jī)制，使

14、腫如：腎移植患者使用后，易產(chǎn)生淋巴癌等。因其在體內(nèi)的活化，抑制人體防御機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞無限制生長，產(chǎn)生惡性腫瘤。瘤細(xì)胞無限制生長，產(chǎn)生惡性腫瘤。人工合成間接致癌物－苯并人工合成間接致癌物－苯并(a)芘?一種五環(huán)多環(huán)芳香烴類，其在體內(nèi)的代謝物二羥環(huán)氧苯并芘，可致癌；一種五環(huán)多環(huán)芳香烴類，其在體內(nèi)的代謝物二羥環(huán)氧苯并芘，可致癌；?黃曲霉菌、苯并芘、亞硝酸鹽是世界公認(rèn)的三大致癌物；黃曲霉菌、苯并芘、亞硝酸鹽是世界公認(rèn)的三大致癌物；?苯并苯并(

15、a)芘廣泛存在于煤焦油（如：汽車廢氣、香煙煙氣等）以及燒烤食品中。芘廣泛存在于煤焦油（如：汽車廢氣、香煙煙氣等）以及燒烤食品中。人工合成間接致癌物－人工合成間接致癌物－亞硝酸鹽亞硝酸鹽?主要指亞硝酸鈉，外觀及滋味都與食鹽相似，劇毒物質(zhì)；主要指亞硝酸鈉，外觀及滋味都與食鹽相似，劇毒物質(zhì)；?在胃酸等環(huán)境下，亞硝酸鹽與食物中的仲胺、叔胺和酰胺等反應(yīng)生成強(qiáng)致癌物在胃酸等環(huán)境下，亞硝酸鹽與食物中的仲胺、叔胺和酰胺等反應(yīng)生成強(qiáng)致癌物N一亞硝胺。一亞