2012年風險管理及驗證培訓教材

1、2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,1,風險管理與驗證,主講人：李宏業(yè)歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職講師國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學院培訓講師,重點議題,什么是驗證及確認法規(guī)要求驗證目的驗證的組織與一般程序常見的驗證項目風險管理變更和變更控制驗證工作成功的關(guān)鍵,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,2,什么是驗證及確認？,

2、驗證：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結(jié)果的一系列活動。確認：證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結(jié)果的一系列活動。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,3,新版GMP的法規(guī)要求,第一百三十八條 企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采

3、用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,4,新版GMP的法規(guī)要求,第一百四十條 應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標： （一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求； （二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準； （三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行

4、符合設計標準； （四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準； （五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,5,新版GMP的法規(guī)要求,第一百四十一條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品

5、。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,6,新版GMP的法規(guī)要求,第一百四十二條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,7,新版GMP的法規(guī)要求,第一百四十三條 清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染

6、。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,8,新版GMP的法規(guī)要求,第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果。 第一百四十五條 企業(yè)應當制定驗證

7、總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關(guān)鍵信息。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,9,新版GMP的法規(guī)要求,第一百四十六條 驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應當作出規(guī)定，確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。 第一百四十七條 應當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,10,新版GM

8、P的法規(guī)要求,第一百四十八條 確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應當寫出報告，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應當有記錄并存檔。 第一百四十九條 應當根據(jù)驗證的結(jié)果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,11,驗證的目的,驗證＝質(zhì)量質(zhì)量、安全性以及有效性必須予以設計并貫穿于產(chǎn)品當中；產(chǎn)品質(zhì)量不能夠依靠產(chǎn)成品檢驗確定；工藝過程的

9、每一個步驟均須進行控制，以使得產(chǎn)品能夠有效符合其一切品質(zhì)特性及設計規(guī)范要求。理解設備、系統(tǒng)和工藝過程容易：故障查詢、工藝過程改進、產(chǎn)品轉(zhuǎn)移、后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品的投入生產(chǎn),2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,12,驗證的目的,降低成本效率提高廢品減少延長設備壽命（在設備規(guī)定的指標下）法規(guī)要求產(chǎn)品質(zhì)量一項有效的檢查方法產(chǎn)品批準的重要依據(jù)產(chǎn)品出口能力,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,13,驗證組

10、織及一般程序,提出驗證要求 ：驗證要求可以由各有關(guān)部門或項目小組以書面的方式提出 建立驗證組織：完整健全的驗證組織有以下兩種形式：一種是常設機構(gòu)，一種是兼職機構(gòu)。也可以根據(jù)不同的驗證對象，分別建立由各有關(guān)部門組成的驗證小組,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,14,驗證組織及一般程序,常設機構(gòu)有以下幾個特點負責驗證管理的日常工作規(guī)程的制定與修訂年度計劃的制訂及監(jiān)督驗證方案的起草與協(xié)調(diào)驗證文檔管理兼職機構(gòu)主要

11、針對管理基礎(chǔ)好，生產(chǎn)非無菌產(chǎn)品的制藥企業(yè),2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,15,驗證組織及一般程序,驗證小組的職責 負責驗證方案的起草或?qū)徍?負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施 負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核 負責對驗證中出現(xiàn)的異常情況進行處理，并報請驗證管理常設機構(gòu)批準 負責對驗證工作作出評價和建議 負責提出再驗證周期 負責做出驗證結(jié)論 企業(yè)進行驗證前，應該先建立驗證組織機構(gòu)圖，以便明

12、確分工與流程,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,16,驗證組織及一般程序,提出驗證項目 驗證前必須有一個總的驗證計劃，以確定待驗證的對象（驗證項目）、驗證范圍及時間進度表,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,17,驗證組織及一般程序,驗證主計劃介紹驗證總體情況，為整個驗證工作實施提供政策和導向，制定驗證實施所需的人力、物力、資源及各階段時間安排。可針對所有驗證活動制定，亦可針對某一重點項目制定。,2

13、024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,18,驗證組織及一般程序,制定驗證方案驗證方案主要內(nèi)容有：簡介、背景、風險評價，驗證范圍、實施驗證的人員、試驗或檢查的項目、試驗的方法和程序、實施所需的條件、合格標準、驗證時間進度表 驗證方案的制定方式 由外單位提供草案，本廠會簽 。外單位通常指設計單位或委托的咨詢單位。由于設計與實際之間存在差距，往往在實施設計方案的過程中需要變更修改。驗證草案經(jīng)本廠驗證委員會討論、修訂，變得切實

14、可行。由本廠某一部門起草，由本廠質(zhì)量管理部門或有關(guān)部門會簽。驗證方案起草程序為：通過查閱文獻資料，確定驗證實施時需要的各種標準，確定檢查及試驗范圍，確定驗證實施步驟、方案審批,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,19,驗證組織及一般程序,審批驗證方案 書面的驗證方案在正式實施以前必須經(jīng)過夠格的人員審查、分析和批準 證實驗證方案所有書面文件的內(nèi)容完整和清晰 要審查書面的檢驗規(guī)程；證實其與質(zhì)量標準吻合 驗證試驗對G

15、MP的遵循情況，對每一份有關(guān)的SOP、質(zhì)量標準和有關(guān)參考資料都要進行審查 審查人員還要全面審查整個方案，以消除方案中可能為操作人員、技術(shù)人員或藥品監(jiān)督員誤解的可能性 審查認可的驗證方案要由批準人簽名并署以日期,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,20,驗證組織及一般程序,組織實施 驗證實施須由幾個職能部門共同參與，驗證方法及步驟按驗證方案進行 驗證報告 驗證工作完成后，各成員單位將結(jié)果整理匯總，驗證負責人收到全

16、部報告后，要與總負責人審查各份報告，此時可以以一個簡單的技術(shù)報告的形式匯總驗證的結(jié)果，并根據(jù)驗證的最終結(jié)果作出結(jié)論 。在準備驗證報告時，應當按照驗證方案的內(nèi)容認真加以核對和審查 。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,21,驗證組織及一般程序,檢查主要的驗證試驗是否按計劃完成 檢查驗證方案在實施過程中有否修改，修改的理由是否明確,并有批準手續(xù) 重要試驗結(jié)果的記錄是否完整 驗證結(jié)果是否符合設定的標準，對偏離標準的結(jié)果

17、是否作過調(diào)查，是否有適當解釋并獲得批準 審批驗證報告 驗證報告必須由驗證方案的會簽人加以評論和批準。在最終由驗證總負責人批準以前，須按照GMP要求進行審查，然后出具合格證明,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,22,驗證組織及一般程序,發(fā)放驗證證書 根據(jù)GMP要求進行驗證和審批驗證報告，確信已達到GMP要求，由企業(yè)領(lǐng)導人發(fā)放驗證證書 驗證文件管理 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應以文件形式保存，驗證結(jié)束后，有關(guān)資

18、料由主管驗證的常設機構(gòu)或兼職機構(gòu)歸檔,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,23,常見的驗證項目,確認主要針對廠房，設施，公用工程系統(tǒng)，設備，檢驗儀器等；如：廠房設施確認，空調(diào)系統(tǒng)確認，水系統(tǒng)確認，壓縮空氣系統(tǒng)確認，各種生產(chǎn)設備確認，各種檢驗儀器的確認；,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,24,常見的驗證項目,驗證主要考察生產(chǎn)工藝，操作規(guī)程，檢驗方法和清潔方法。如：產(chǎn)品生產(chǎn)工藝驗證，無菌灌裝驗證，更

19、衣程序驗證，清潔規(guī)程驗證，消毒效果驗證，各種檢驗方法的驗證等。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,25,風險管理,第十三條　質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。　第十四條　應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。　第十五條　質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應,2024/3/22,李宏業(yè)

20、13601119240,26,風險管理,確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。 通常，風險被定義為危害出現(xiàn)的可能性和危害嚴重性的結(jié)合。使用質(zhì)量風險管理（QRM）方法能夠促使我們主動的確認并控制研發(fā)和生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量問題，進一步保證和加強產(chǎn)品和工藝的質(zhì)量，進而避免產(chǎn)品的報廢或影響患者的用藥安全。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,27,為什么要進行風險管理？,GMP理念發(fā)展進程,風險管理,“風險”是指危害發(fā)

21、生的可能性和嚴重性的組合，企業(yè)風險管理的目的是按照一個完整有效的風險管理流程，使風險發(fā)生的可能和危害降低到可接受程度或者提高風險發(fā)生的可預測性。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,29,風險管理的流程,風險管理的流程,風險確認：關(guān)注于將會出現(xiàn)的問題是什么？風險分析：關(guān)注于問題發(fā)生的可能性有多大？問題發(fā)生的后果是什么？風險評價：是指根據(jù)預先確定的風險標準對已經(jīng)確認并分析的風險進行評價，即確定風險的高低。,

22、風險的計算,風險的評價－嚴重性,首先對問題的嚴重性進行評估，例如：可以對所有的問題進行分類，對每類問題制定1-5分的打分標準，分數(shù)越高問題越嚴重。通常問題類別包括：審計缺陷類、產(chǎn)品質(zhì)量類、產(chǎn)品供應類、客戶滿意度類、項目管理類和車間與公用設施類等類別。以下舉例說明幾類可以參考的打分標準：,風險的評價－嚴重性,產(chǎn)品質(zhì)量類：,風險的評價－嚴重性,審計缺陷類：,風險的評價－嚴重性,客戶滿意度類：,風險的評價－可能性,其次對發(fā)生的可能

23、性進行評估，例如：可以將發(fā)生的概率分成五個級別，對應1-5分，分數(shù)越高說明發(fā)生的可能性越大?？梢詤⒖嫉拇蚍謽藴蕿椋?風險的評價－可識別/預測性,再次對發(fā)生的可識別/預測性進行評估，例如：可以將發(fā)生的可識別/預測性分成五個級別，對應1-5分，分數(shù)越高說明越難識別?？梢詤⒖嫉拇蚍謽藴蕿椋?風險管理的流程,風險降低主要是回答：可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？ 在控制已經(jīng)確認的風險時是否會產(chǎn)生新的風險？,風險控制－風險降

24、低的措施,風險降低主要致力于：消除風險發(fā)生的根本原因；風險結(jié)果最小化； 減少發(fā)生的可能性；,風險管理的流程,風險接受主要是回答： 在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？ 風險是否在可以被接受的水平上？,風險管理的流程,風險管理的接受標準：正確的識別了企業(yè)所有的風險；對于高風險分析出了根本原因；有具體的消減風險解決方案；已確定補救、糾正和預防行動計劃；行動計劃有效;行動有負責人和目標完成日期；按計劃

25、進行/完成預定的行動。,風險管理工具之一,Failure Mode Effect Analysis失敗模式分析它是一個用來確認和評估某一過程（生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)過程）潛在失敗的分析工具。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,44,該工具適用于： 保證順利進行的重大變更； 新方法/工藝的實施。例如：工廠某車間的整體技術(shù)、布局改造、環(huán)境改造等。它使你確定某一過程或系統(tǒng)的變化過程中： 哪里會出錯； 這些錯會

26、有哪些影響； 這些影響是否重要； 采取哪些行動來保證不會出錯。,FMEA適用范圍和目的,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,45,FMEA 用來加速改進/變更或加強過程可靠性的行動。FMEA從顧客的角度將現(xiàn)狀中的弱點顯現(xiàn)出來，并將變更行動按優(yōu)先次序排列。使用該工具需要問兩個基本的問題： 工藝/系統(tǒng)或變化過程中哪些步驟會失敗？ 如果某些步驟失敗，其失敗的原因？,何時使用FMEA ？,FMEA表格,,FMEA

27、的分析過程,1. 確定研究對象，例如： 變更相關(guān)的過程/產(chǎn)品/問題區(qū)域/系統(tǒng)。2. 采用腦力激蕩/經(jīng)驗/數(shù)據(jù)/魚骨圖等方法列出可能的失敗步驟或原因。3. 評估(打分)： 失敗的嚴重性， 失敗發(fā)生的可能性， 失敗的可識別性。,FMEA的分析過程,4. 算出風險指數(shù)：RPN=嚴重性X發(fā)生的可能性X可識別性5. 按照乘積得分排序。6. 制定行動計劃來降低風險。7. 確定每項行動的責任人并且追蹤效果。,失

28、敗的嚴重性打分標準,差5 違法或傷害顧客或員工。 4 客戶不能使用該產(chǎn)品或服務。 3 顧客不滿意可能導致投訴。2 績效略降。好1 不被注意；不影響或輕微影響績效。,,失敗發(fā)生可能性打分標準,打分 時間段 可能性 差 >30% 5 每天一次/或大于一次

29、 <30% 4 每周一次<1% 3 每月一次 <6/100000 2 每年一次或幾次好 <6/百萬 1 幾年一次,,發(fā)現(xiàn)可能性打分標準,差5 不能發(fā)現(xiàn)或偶然能發(fā)現(xiàn) 4 使用系統(tǒng)方法進行取樣檢測。 3 手工檢驗并有防錯修正。 2 使用SPC或

30、其他系統(tǒng)監(jiān)控整個過程。 好1 自動全檢或缺陷明顯且不會影響顧客。 風險分析實例,,變更和變更控制,目的設施/系統(tǒng)/方法最初的確認或驗證為變更控制奠定了基礎(chǔ)，為了保證設施/系統(tǒng)/方法始終處于已驗證狀態(tài)，應對每一變更實施控制。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,52,變更和變更控制,變更類型已知變更，指人為地、有意識地進行的變更；未知變更，指設施/系統(tǒng)/方法長時間使用后，由

31、于時間原因而出現(xiàn)的一些無形變化（如：環(huán)境的變化、人員的變化、設備的磨損等）；,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,53,變更和變更控制,控制方法當設施/系統(tǒng)/方法發(fā)生已知變更時，應先進行一次全面評估。評估必須有充足、詳細的文件作支持，并按審批程序得到認可，以便確認變更后設施/系統(tǒng)/方法是否仍處于已驗證狀態(tài)，如果已驗證狀態(tài)改變，應實施再驗證。當設施/系統(tǒng)/方法長期未發(fā)生已知變更時，應定期對其使用情況進行評價。當出現(xiàn)異常

32、情況時應實施再驗證。,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,54,驗證工作成功的關(guān)鍵,管理上的保證驗證的基本綱領(lǐng)驗證所采用的方法良好的協(xié)作關(guān)系,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,55,參考資料,2010版GMP法規(guī)；2010版GMP實施指南；ICH Q9;王彥忠老師培訓講義；,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,56,2024/3/22,李宏業(yè) 13601119240,57,放