rmp實(shí)例thalidomide國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心

1、上市后安全性監(jiān)測(cè)制藥企業(yè)對(duì)患者用藥安全的責(zé)任王汝靜, MD, FACC, FRCP藥品安全部門(mén)總監(jiān)羅氏藥品開(kāi)發(fā)中國(guó)中心2008年4月,Safety and Risk Management,2,主要內(nèi)容,上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性為何需要上市后安全性監(jiān)測(cè)?上市后安全性監(jiān)測(cè)什么是上市后安全性監(jiān)測(cè)？如何進(jìn)行? 何時(shí)進(jìn)行? 藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃怎樣處理上市后安全性監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的信息?,3,制藥企業(yè)全程監(jiān)測(cè)從藥品研發(fā)到上

2、市后的整個(gè)生命周期,I期人體用藥安全PKPDDDI,II期安全劑量范圍,III期安全性有效性,上市批準(zhǔn),上市后安全性監(jiān)測(cè),,,,臨床前細(xì)胞動(dòng)物毒理研究,,,,,,,安全性評(píng)價(jià),,,4,上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性,雙盲、隨機(jī), 安慰劑對(duì)照的研究可以確定安全特性，但由于以下原因只能發(fā)現(xiàn)有限的信息：年齡局限：通常沒(méi)有兒童、老年人、妊娠和哺乳婦女受試患者很少有伴隨疾病及合并用藥受試者人數(shù)通常為 5,000

3、-10,000，不能發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn) (<1/1000) 的不良反應(yīng)通常隨訪到1年富有經(jīng)驗(yàn)的研究者給予最理想的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，患者知情及大學(xué)附屬醫(yī)院參與,5,藥品風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源,,,,,,,,,,,,,,,James Nickas, Pharm.D Genentech,不同的問(wèn)題，應(yīng)給予相應(yīng)的解決方法。,6,上市后安全性監(jiān)測(cè),制藥公司的首要責(zé)任是與法規(guī)部門(mén)密切合作，對(duì)真實(shí)生活中應(yīng)用的藥品進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)：未經(jīng)選擇的用藥人群 (年齡, 性別, 疾

4、病, 藥物使用)廣泛的市場(chǎng)用藥人群 (數(shù)百萬(wàn)病人)長(zhǎng)期用藥治療 (終身治療)藥物濫用和誤用，藥物過(guò)量，未按說(shuō)明書(shū)用藥及藥物治療錯(cuò)誤,7,自發(fā)報(bào)告的不良事件(AE),不良事件：患者或臨床研究受試者應(yīng)用藥物治療后出現(xiàn)的任何不良的醫(yī)學(xué)情況，該事件與治療不一定有因果關(guān)系 － ICH 定義醫(yī)務(wù)工作者和病人會(huì)在使用藥物后報(bào)告不良事件；公司及法規(guī)部門(mén)要提供一個(gè)簡(jiǎn)便易行的方式收集自發(fā)報(bào)告的不良事件自發(fā)報(bào)告的不良事件數(shù)據(jù)反

5、映了一個(gè)國(guó)家對(duì)患者用藥安全監(jiān)測(cè)的嚴(yán)格性,8,自發(fā)報(bào)告的不良事件,醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)困難數(shù)據(jù)不完整和無(wú)法核實(shí)口頭/書(shū)面報(bào)告消費(fèi)者/醫(yī)務(wù)工作者混淆因素只有報(bào)告比率對(duì)于發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)具有特殊價(jià)值,9,美國(guó) FDA AERS 報(bào)告（按年）,10,不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià) (1),收集所有確定不良事件報(bào)告：可確認(rèn)的病人，報(bào)告人, 懷疑的藥物和不良事件嚴(yán)重不良事件判斷：死亡或危及生命，新住院/住院時(shí)間延長(zhǎng)，永久/顯著的功能喪失，先天異常/

6、出生缺陷，和/或 有重要醫(yī)學(xué)意義/需要干預(yù)治療因果關(guān)系判斷: － 合理時(shí)間順序－ 停用某藥物后癥狀減輕或消失,再次給藥時(shí)再次出現(xiàn)相同事件－ 與藥物藥理學(xué)作用一致，體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)類似毒性,同類產(chǎn)品出現(xiàn)類似不良反應(yīng)－ 沒(méi)有混淆因素或其它可解釋此事件的病因,11,不良事件的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià) (2),預(yù)期性：在藥品說(shuō)明書(shū)中列出的與藥品相關(guān)的不良反應(yīng)法規(guī)要求上市后安全性監(jiān)測(cè)： － 單個(gè)快速報(bào)告-15天內(nèi)報(bào)告嚴(yán)重的非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)

7、(SUSAR) －定期的藥品安全更新報(bào)告 (PSUR提供匯總審閱):自發(fā)報(bào)告的、臨床研究和文獻(xiàn)報(bào)告的不良事件列表及分析，臨床研究安全調(diào)查報(bào)告，文獻(xiàn)回顧和任何與藥品安全相關(guān)的發(fā)現(xiàn),12,安全信號(hào)檢測(cè),安全信號(hào)：潛在的新的安全信息評(píng)價(jià)個(gè)例SUSAR (嚴(yán)重的非預(yù)期的不良反應(yīng))，以發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)或比藥品說(shuō)明書(shū)中列出的事件更特定/頻發(fā)/嚴(yán)重的不良反應(yīng)總體評(píng)價(jià)病例報(bào)告：因果關(guān)系 (開(kāi)始服藥至事件出現(xiàn)的時(shí)間，與藥物劑量的關(guān)系，停

8、藥后事件是否減輕或消失及再次用藥后事件是否再次出現(xiàn)) ，易感人群 (患者特征) 和嚴(yán)重性 (結(jié)果)不良事件的報(bào)告比率 (不良事件報(bào)告的總數(shù)/根據(jù)銷售量或處方量估計(jì)的使用此藥物的患者總數(shù)) 比自然生病或說(shuō)明書(shū)中列出的事件發(fā)生率更頻繁數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中挖掘出未知、有價(jià)值的模式或規(guī)律等知識(shí)的復(fù)雜過(guò)程,13,藥物安全監(jiān)測(cè)實(shí)例西立伐他汀(Cerivastatin)撤市,有許多服用cerivastatin 之后死亡的自發(fā)報(bào)告的不良事件報(bào)

9、告FDA審閱了cerivastatin的匯總報(bào)告，確認(rèn)有34例致死性橫紋肌溶解癥與藥物相關(guān)。 在參考處方數(shù)據(jù)和審閱了其它他汀類藥物的相似報(bào)告的基礎(chǔ)上，可知服用cerivastatin后致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為3個(gè)/百萬(wàn)病人，而其他已上市的他汀類產(chǎn)品發(fā)生率為 <1個(gè)/百萬(wàn)病人 和FDA商討之后，拜耳于2001年在全球主動(dòng)將cerivastatin撤市。 Staffa et al. NJEM 2002:346:539-4

10、0,14,安全信號(hào)的進(jìn)一步評(píng)價(jià),上市后安全性監(jiān)測(cè)：是藥物警戒計(jì)劃的第一要素 (其它2個(gè)要素是藥物流行病學(xué)和安全性研究)藥物流行病學(xué)研究：應(yīng)用大量的數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)價(jià)與使用此藥物相關(guān)的不良事件的發(fā)生率安全性研究：用以闡明作用的機(jī)制，確定隨機(jī)對(duì)照的臨床研究設(shè)計(jì)的臨床前研究,15,萬(wàn)絡(luò)(Vioxx)撤市,萬(wàn)絡(luò)(羅非考昔)用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛于1999年在美國(guó)首次上市，在2003年全球80多個(gè)國(guó)家銷售額25億美金2000年VIGOR證明與萘普

11、生相比，萬(wàn)絡(luò)胃腸道毒性較少，但心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，并列入藥品說(shuō)明書(shū)中2004年, 來(lái)自隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)APPROVe (萬(wàn)絡(luò)25 mg vs. 安慰劑) 3年的數(shù)據(jù)顯示醫(yī)學(xué)證實(shí)的心血管事件（例如心臟病發(fā)作和中風(fēng)）的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在服用萬(wàn)絡(luò)的18月后開(kāi)始增加; 9月30日，Merck公司宣布自愿將萬(wàn)絡(luò)在全球撤出市場(chǎng),16,,RR = 1.92 , p = 0.008)(1.19 , 3.11),APPROVe研究結(jié)果,17,怎樣處

12、理新的安全信息,風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃辦法(RMP)：第一部分是藥物警戒計(jì)劃, 描述了怎樣處理新的安全信息的路標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 (RMP)： 第二部分是風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃 (RMA), 概述了根據(jù)新的安全信息的臨床意義而采取的風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃所有藥品都有副作用，因此上市后應(yīng)按照藥品說(shuō)明書(shū)安全地使用。RMP是現(xiàn)在遞交新藥申請(qǐng)資料中的必需文件,18,風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃(RMA),常規(guī)的RMA：通過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)、包裝和患者須知等提醒安全用藥其他R

13、MA：對(duì)處方醫(yī)生和患者進(jìn)行教育學(xué)習(xí)對(duì)藥品特別包裝和限量必須有處方醫(yī)師證書(shū)及患者同意書(shū)的指導(dǎo)性用藥僅限于醫(yī)院、專家處方，并必須有化驗(yàn)結(jié)果應(yīng)持續(xù)監(jiān)查RMA，如有必要可以修訂RMA處方/AE資料，調(diào)查， 藥物流行病學(xué)研究,19,如何準(zhǔn)備一份RMP?,全球指南 被國(guó)際上廣泛接受的ICH E2E 美國(guó)指南 FDA 公布了3份指導(dǎo)性文件：上市前藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、特別的RMA行動(dòng)計(jì)劃、批準(zhǔn)上市后的藥物安全監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)歐洲指南

14、 歐盟要求藥品申報(bào)必須提供RMP，并已公布了 EU-RMP的模板。,20,制藥公司與政府法規(guī)部門(mén)的通力合作,制藥公司應(yīng)充分掌握產(chǎn)品知識(shí) (公司擁有一個(gè)由科學(xué)家和醫(yī)師組成的全功能性的團(tuán)隊(duì))。因?yàn)檎ㄒ?guī)部門(mén)可以審評(píng)每個(gè)公司的全部安全數(shù)據(jù)（包括未公開(kāi)和機(jī)密的信息），所以法規(guī)部門(mén)可以對(duì)RMP提供一個(gè)關(guān)鍵性的審查。為了保護(hù)患者的生命安全，政府法規(guī)部門(mén)和制藥公司應(yīng)密切合作。,21,RMP 需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)協(xié)同工作,22,RMP實(shí)例：Thalido

15、mide 沙利度胺 (1),System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (S.T.E.P.S): 是針對(duì)Thalidomide的一系列安全性措施。在Thalidomide所有藥品標(biāo)簽上注明患者教育和安全處方要求，即 “所有處方醫(yī)生、藥師和已登記患者，在處方服用Thalomid時(shí)必須嚴(yán)格遵循在S.T.E.P.S.中列出的所有項(xiàng)目”。公司從FDA、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者處得到信息

16、反饋后，制定了一個(gè)限制性處方的計(jì)劃來(lái)防止孕期服用，因?yàn)橐阎衅诜肨halidomide 會(huì)導(dǎo)致出生缺陷（海豹肢癥）。,23,S.T.E.P.S. (2),處方醫(yī)師和注冊(cè)藥劑師都收到教育資料所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全信息的咨詢，并在服藥前簽下知情同意書(shū)，同時(shí)不能將藥品分與他人服用所有女性患者在處方前必須做妊娠測(cè)試，此后定期復(fù)查(男女都應(yīng)避孕)進(jìn)行患者調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有任何胎兒致畸可能，應(yīng)告知FDA藥品包裝上的警示清楚鮮

17、明處方量?jī)H限28天，無(wú)自動(dòng)續(xù)方,24,結(jié)論,制藥公司有道德上和法律的責(zé)任在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中保護(hù)患者安全現(xiàn)在全球范圍內(nèi)的法規(guī)機(jī)構(gòu)要求提供RMP，以明確概述新藥的安全數(shù)據(jù)或安全說(shuō)明書(shū)，藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃上市后安全監(jiān)測(cè)是藥物警戒計(jì)劃的基礎(chǔ). 是制藥企業(yè)對(duì)患者用藥安全的責(zé)任,25,,讓我們攜手合作，保護(hù)患者生命安全！,,26,Thank you & any questions,Safety and Risk Ma