樣本例數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

1、1,第四軍醫(yī)大學(xué)夏結(jié)來,臨床試驗(yàn)中樣本例數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,2,《藥品注冊(cè)管理辦法》中樣本含量的要求,第四章第二十七條 藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。,3,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(I),臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)(試驗(yàn)組)要求： Ⅰ期: 20～30例，

2、Ⅱ期: 100例，Ⅲ期: 300例，Ⅳ期: 2000例。,4,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(II),生物利用度: 18～24例；已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。,5,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(III),中藥材代用品的功能替代研究，應(yīng)當(dāng)從國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比

3、較研究，每個(gè)功效或適應(yīng)癥需經(jīng)過兩種以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證，每種制劑臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不得少于100對(duì)。,6,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(IV),改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質(zhì)的改變的制劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì) (只作生物等效性試驗(yàn)的可不作臨床試驗(yàn)),7,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(V),申請(qǐng)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，病例數(shù)不少于100對(duì)。,8,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(VI),避孕藥Ⅰ期

4、臨床試驗(yàn)20～30例；Ⅱ期：100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期；Ⅲ期：1000例12個(gè)月經(jīng)周期；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,9,一個(gè)臨床試驗(yàn)例子,在一個(gè)治療高血壓新藥臨床試驗(yàn)中，兩組各觀察30例患者，對(duì)舒張壓治療前后的變化統(tǒng)計(jì)分析得，平均降低血壓的效果：試驗(yàn)藥為8mmHg , 安慰劑為5mmHg。兩組差異檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.05, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,有四種可能的解釋：,1、試驗(yàn)藥有降壓作用，偶然

5、原因造成此差別。,2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在偏倚。,3、樣本數(shù)量不足。,4、試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在質(zhì)量問題。,10,總體和樣本,總體: 根據(jù)研究目的確定的有代表性的、所有研究對(duì)象的全體。(例：高膽固醇患者)樣本：從特定的研究總體中，隨機(jī)選擇一部分個(gè)體。(例：一個(gè)臨床試驗(yàn)中150例高膽固醇患者)統(tǒng)計(jì)分析的目的是基于樣本資料的信息，推論一個(gè)總體的規(guī)律。,11,總體和樣本,,總體,,樣本,,,,,,基于樣本資料的推論,,,對(duì)總體規(guī)律的推斷,例：所有高膽

6、固醇患者,例：在一個(gè)臨床試驗(yàn)中 150例高膽固醇患者,例：試驗(yàn)藥物治療 降低了膽固醇,12,抽樣研究,是否可以推論兩個(gè)總體之間存在差異？,13,樣本例數(shù)估計(jì)不足的后果,科學(xué)的角度試驗(yàn)結(jié)果不能做出一個(gè)判斷可能得出不可靠或錯(cuò)誤的結(jié)論 風(fēng)險(xiǎn) 由于機(jī)會(huì)原因，使得一個(gè)有效的治療被誤判為無效 (小樣本的研究有可能埋沒一個(gè)有效治療的危險(xiǎn))浪費(fèi)了有限的資源,14,假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤,,無效假設(shè),,

7、Ho: ?t - ?c = ??= 0,,試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不存在差異,,備擇假設(shè),,H1: ?t - ?c = ? ? 0,,試驗(yàn)藥與對(duì)照藥存在差異,15,假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤,推論結(jié)果,,,,?,?,拒絕,不拒絕,假設(shè),真實(shí),錯(cuò)誤,,功效 1 - ?,假設(shè)被告無罪(犯罪嫌疑人),原告辯護(hù)律師獲勝,16,假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤,? = 第 I 類錯(cuò)誤 (假陽性)當(dāng)Ho 是真實(shí)時(shí)，拒絕 Ho 的概率 (例：當(dāng)試驗(yàn)藥與對(duì)照藥總體無差異

8、時(shí)，推論其有差異)??= 第 II 類錯(cuò)誤 (假陰性)當(dāng)Ho 是不真實(shí)時(shí)，不拒絕 Ho 的概率 (例：當(dāng)試驗(yàn)藥與對(duì)照藥總體確有差異時(shí)，不能推論其有差異),17,假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤,在假設(shè)檢驗(yàn)中， ? 的數(shù)值是事先選定的。一般取? =0.05或0.01，其大小必須按第 I類錯(cuò)誤的危害性來決定。例：在一個(gè)新藥臨床試驗(yàn)中，第 I類錯(cuò)誤會(huì)將療效依舊的一種藥不恰當(dāng)?shù)胤顬楦呙鞯膭?chuàng)新藥，致使無故廢棄常規(guī)藥，沒有必要的重新投入市場。要徹底消

9、滅這類錯(cuò)誤使得? =0是做不到的。,18,假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤,在假設(shè)檢驗(yàn)中， ? 的數(shù)值也是事先選定的。 ?的大小也應(yīng)通過第II類錯(cuò)誤的危害性來決定。例：在一個(gè)新藥臨床試驗(yàn)中，第II類錯(cuò)誤會(huì)埋沒效果較好的新藥，致使得不到批準(zhǔn)和生產(chǎn)。欲使? =0也是做不到的。如果犯第II類錯(cuò)誤的概率為?，那么1- ?就是該項(xiàng)假設(shè)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)差異的功效(power),19,影響檢驗(yàn)功效的因素,客觀上差異越大，檢驗(yàn)功效越大 (試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在主要療效指

10、標(biāo)的差異) 個(gè)體間變異越小，檢驗(yàn)功效越大 (臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制，主要療效指標(biāo)的變異) 樣本量越大，檢驗(yàn)功效越大 第 I類錯(cuò)誤的概率越大，檢驗(yàn)功效越大,20,樣本例數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)估計(jì),,n= 每組樣本例數(shù)s = 合并的標(biāo)準(zhǔn)差? =事先規(guī)定的臨床認(rèn)可的有意義差值c=當(dāng) ? (第I類錯(cuò)誤)和 1- ? (檢驗(yàn)功效)為 指定的常數(shù)時(shí)，組間例數(shù)的比例系數(shù)。,不同研究目的的

11、試驗(yàn)有不同的樣本例數(shù)計(jì)算公式，可咨詢統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員,21,確定樣本例數(shù)的參數(shù),? (有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義) 水平一般規(guī)定為 0.05 ? 一般規(guī)定為 ? 0.20 ? 或檢驗(yàn)功效 = 1- ??? 0.80 p ? 0.05 ? 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ? 即犯第 I 類錯(cuò)誤(?) 的可能性,22,確定樣本例數(shù)的參數(shù),ICH-E9：在驗(yàn)證性研究中，樣本例數(shù)的確定主要依據(jù)已發(fā)表的資料或預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果來估算。要檢驗(yàn)的處理差值可基于對(duì)在處

12、理病人時(shí)與臨床有關(guān)的最小效果的判斷或者基于新藥的預(yù)期效果來判斷，后者的可能性較大。通常第I類錯(cuò)誤設(shè)在5%或者更小?；蛘哂啥嘀乇容^考慮所需要的調(diào)整來決定；精確的選擇可能得到所檢驗(yàn)的假設(shè)的及所期望的效果影響。第II類錯(cuò)誤的概率通常設(shè)在10%到20%之間。,23,確定樣本例數(shù)時(shí)考慮的因素,試驗(yàn)的目的 主要療效指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集 (ITT vs. PP)無效假設(shè)和備擇假設(shè)第I類錯(cuò)誤和第II類錯(cuò)誤統(tǒng)計(jì)方法和統(tǒng)計(jì)模型試驗(yàn)中的病例的脫落、

13、方案的違背、病例失訪檢驗(yàn)假設(shè)的種類(優(yōu)效、非劣效和等效)樣本例數(shù)的調(diào)整,樣本例數(shù)的估計(jì)必須根據(jù)每個(gè)臨床試驗(yàn)的要求來仔細(xì)確定,24,主要療效指標(biāo)為定量指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案,25,主要療效指標(biāo)為定性（分類）指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案,26,樣本例數(shù)估計(jì)舉例,某注射劑是我國一類新藥，對(duì)急性腦梗塞有一定的作用。在正式進(jìn)行 II臨床試驗(yàn)期前，為初步觀察其療效并摸索治療方法和療程，觀察其安全性，申辦者組織進(jìn)行了小規(guī)模的探索性試驗(yàn)。試驗(yàn)組是基礎(chǔ)治療加試

14、驗(yàn)藥，對(duì)照組為基礎(chǔ)治療加安慰劑。預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果表明， 試驗(yàn)組有效率為 65.0%對(duì)照組有效率為 42.9％據(jù)此結(jié)果，問II期臨床試驗(yàn)需要多大的樣本含量？,27,樣本例數(shù)估計(jì)舉例,第I類錯(cuò)誤 ?＝0.05,u? =1.96第II類錯(cuò)誤?=0.10,1-?=0.90, u? =1.282兩組率之差Δ=0.650-0.429＝0.221因此，各組所需病例數(shù)為 114 例。兩組共需病例數(shù)228。,28,樣本例數(shù)

15、估計(jì)舉例,研究方案中有關(guān)樣本例數(shù)的描述： 本研究為隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)，只有顯示試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑時(shí)才可認(rèn)為試驗(yàn)藥有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為65.0%和42.9%，則每個(gè)治療組中能接受評(píng)價(jià)的病人樣本數(shù)必須達(dá)到114例（總共228例），這樣才能在單側(cè)顯著性水平為5%、檢驗(yàn)功效為90%的情況下證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。 假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達(dá)10%，則需要納入病人的總樣本例

16、數(shù)為250例。,優(yōu)效性試驗(yàn),α=0.05β=0.10,δ =0.221π=0.429,,n=250,29,非陽性結(jié)論的試驗(yàn),(p > 0.05),P>0.05的試驗(yàn)不能直接得出結(jié)論。 “差異證據(jù)的缺乏不能解釋為缺乏差異的證據(jù)” 用檢驗(yàn)功效低下解釋試驗(yàn)結(jié)果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，比推論兩組無差異的結(jié)論更合理。,30,檢驗(yàn)功效低下的試驗(yàn),當(dāng)一個(gè)規(guī)定樣本數(shù)(n)的試驗(yàn)得出檢驗(yàn)功效低下的結(jié)論(P>0.05)時(shí)，對(duì)組間確實(shí)存