3.第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、學習要求,授課內(nèi)容,學習小結(jié),重點難點,,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物大部分作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)，藥物作用于這些神經(jīng)，產(chǎn)生擬似或拮抗作用。 本章將討論膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、H1受體拮抗擬劑、局部麻醉藥。,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,學 習 要 求,掌握硫酸阿托品、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途；熟悉擬腎上腺素藥和腎上腺素受

2、體拮抗劑的分類、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型；熟悉常用影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)特點、作用特點；熟悉局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系；了解外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的發(fā)展概況。,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,學 習 要 求,熟練應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗、貯存保管、使用等問題；學會認識藥物的結(jié)構(gòu)特點及療效之間的關(guān)系。,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,重

3、點：典型藥物：硫酸阿托品、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。擬腎上腺素藥和腎上腺素受體拮抗劑的分類、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型；常用藥物作用特點；局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 。難點：典型藥物的化學結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點。局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 。,重 點 難 點,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,授 課 內(nèi) 容,第一節(jié) 影響膽堿能神

4、經(jīng)系統(tǒng)藥物第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三節(jié) 組胺H1受體拮抗劑 第四節(jié) 局部麻醉藥,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,第一節(jié) 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,機體中的膽堿能神經(jīng)興奮時，其末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine， ACh）,它與膽堿受體結(jié)合，使受體興奮，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)。影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，包括擬膽堿藥和抗膽堿藥。,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,擬膽堿藥（cholinergic drugs

5、）是一類與乙酰膽堿作用相似的藥物。根據(jù)作用機制的不同，臨床使用的擬膽堿藥可分為膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑 。膽堿受體激動劑分為M受體激動劑和N受體激動劑。抗膽堿酯酶藥按其與膽堿酯酶結(jié)合程度不同，分為可逆性抗膽堿酯酶藥和不可逆性抗膽堿酯酶藥。常用藥物有：卡巴膽堿、氯貝膽堿、毛果蕓香堿、溴新斯的明 、溴吡斯的明、芐吡溴銨等 。,一、擬膽堿藥,第一節(jié) 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,硝酸毛果蕓香堿 Pilocarpine Ni

6、trate,毛果蕓香堿含有咪唑環(huán)，具有堿性。,本品為順式結(jié)構(gòu)，受熱或堿性條件下C-3位可發(fā)生差向異構(gòu)化，生成較穩(wěn)定的異毛果蕓香堿。后者的生理活性僅為毛果蕓香堿的1/20~1/6。,本品具有硝酸鹽的特征反應(yīng) 。,典型藥物,,一、擬膽堿藥,本品分子中具有羧酸內(nèi)酯環(huán)，在堿性條件下，易水解生成無活性毛果蕓香酸鈉而溶解，pH為4.0~5.5時較穩(wěn)定。,本品具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓、興奮汗腺和唾腺分泌的作用。臨床主要用于治療原發(fā)性青光眼。,硝酸毛果蕓香

7、堿,典型藥物,溴新斯的明Neostigmine Bromide,本品屬于季銨堿，堿性較強，與一元酸可形成穩(wěn)定的鹽。,本品具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)，與氫氧化鈉溶液共熱時，酯鍵可水解生成間二甲氨基苯酚鈉及二甲氨基甲酸鈉。前者與重氮苯磺酸試液發(fā)生偶合反應(yīng)，生成紅色偶氮化合物；后者可進一步水解為具有胺臭的二甲胺，并可使紅色的石蕊試紙變藍。,典型藥物,一、擬膽堿藥,本品為溴化物，與硝酸銀試液反應(yīng)，可生成淡黃色凝乳狀沉淀；此沉淀微溶于氨試液，而不溶于硝

8、酸。,本品具有興奮平滑肌、骨骼肌的作用。由于是季銨類化合物，不易透過血腦屏障，臨床用于重癥肌無力、術(shù)后腹氣脹及尿潴留等的治療。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。,溴新斯的明,典型藥物,二、抗膽堿藥,抗膽堿藥通常分為M受體拮抗劑和N受體拮抗劑。,抗膽堿藥（anticholinergic drugs）是能抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放，或者與膽堿受體結(jié)合，阻止乙酰膽堿同受體的結(jié)合而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體拮抗劑。,

9、第一節(jié) 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,（一）M受體拮抗劑,合成類M受體拮抗劑：苯海索、丙環(huán)定、比哌立登 、溴丙胺太林 等。,顛茄生物堿類M受體拮抗劑：阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿等。,M受體拮抗劑按來源可分為顛茄生物堿類M受體拮抗劑和合成類M受體拮抗劑。,二、抗膽堿藥,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,阿托品含叔胺，堿性較強，pKb4.35,在水溶液中能使酚酞呈紅色，可與硫酸形成穩(wěn)定的中性鹽，其水溶液呈中性。,本品結(jié)

10、構(gòu)中含有酯鍵，在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH3.5~4.0最穩(wěn)定，在堿性溶液中易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸（亦稱托品酸）。,典型藥物,（一）M受體拮抗劑,·H2SO4·H2O,阿托品與硫酸及重鉻酸鉀加熱，先水解生成莨菪酸，再被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特異嗅味。 阿托品亦能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀試劑反應(yīng)。 本品的水溶液顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)。,本品具有外周及中樞M膽堿受體阻斷作用，臨

11、床常用于胃腸痙攣引起的絞痛、眼科診療、抗心律失常、抗休克，也可用于有機磷中毒的解救和手術(shù)前麻醉給藥等。,硫酸阿托品,典型藥物,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,本品分子中含有酯鍵，與氫氧化鈉試液煮沸則水解生成呫噸酸鈉，用稀鹽酸中和，析出呫噸酸固體，經(jīng)稀乙醇重結(jié)晶，熔點為213~219℃，呫噸酸遇硫酸呈亮黃色或橙黃色，并微顯綠色熒光。,本品為季銨類抗膽堿藥，具有較強的外周抗膽堿藥作用，主要用于胃腸道痙攣、胃及十二

12、指腸潰瘍、胃炎、胰腺炎等疾病的治療。,呫噸酸鈉,呫噸酸,典型藥物,（一）M受體拮抗劑,（二）N受體拮抗劑,N受體拮抗劑可分為N1受體拮抗劑和N2受體拮抗劑。,N2受體拮抗劑也被稱為神經(jīng)肌肉阻斷劑, N2受體存在骨骼肌細胞上，N2受體拮抗劑可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥（skeletal muscular relaxants）用于輔助麻醉，與全麻藥結(jié)合用可減少全麻藥用量，在較淺的全身麻醉狀態(tài)下使肌肉松弛，便于手術(shù)進行。,N1受體拮抗劑常被

13、稱為神經(jīng)節(jié)阻斷劑，早期用于治療重癥高血壓。但因作用廣泛，不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用。,二、抗膽堿藥,（二）N受體拮抗劑,非去極化型藥物按來源又可分為生物堿類和合成類。,生物堿類:氯化筒箭毒堿,合成類:泮庫溴銨,神經(jīng)肌肉阻斷劑按照作用機制可分為非去極化型和去極化型兩大類。,去極化型肌松藥:氯琥珀膽堿,二、抗膽堿藥,氯化琥珀膽堿 Suxamethonium Chloride,本品水溶液呈酸性，pH約為4。,本品分子中有酯鍵，水溶液不穩(wěn)定，易發(fā)

14、生水解反應(yīng)，pH和溫度是主要影響因素。pH3~5時較穩(wěn)定，pH7.4時緩慢水解，堿性條件下很快被水解。此外，溫度升高，水解也加快。水解產(chǎn)物為一分子的琥珀酸和兩分子的氯化膽堿。,典型藥物,（二）N受體拮抗劑,·2H2O,泮庫溴銨 Pancuronium Bromide,本品對熱不穩(wěn)定，易發(fā)生霍夫曼（Hofmann）消除反應(yīng)，因此用過濾法滅菌，在2~8℃密閉保存。,本品為大手術(shù)輔助藥的首選藥物。,本品水溶液呈右旋。,典型藥物,

15、（二）N受體拮抗劑,第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,腎上腺素能藥物作用于人體內(nèi)的腎上腺素受體而產(chǎn)生生理效應(yīng)。,主要包括擬腎上腺素藥和腎上腺素受體拮抗劑。,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,一、擬腎上腺素藥,擬腎上腺素藥（adrenergic drugs）又稱腎上腺素受體激動劑，是一類直接與腎上腺素受體結(jié)合或促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素的濃度，產(chǎn)生與交感神經(jīng)興奮時相似效應(yīng)的藥物 。部分藥物又有兒茶酚結(jié)構(gòu)（鄰苯二

16、酚結(jié)構(gòu)），故亦稱擬交感胺（sympathomimetic amines）或兒茶酚胺（catecholamines）。,按藥物化學結(jié)構(gòu)，擬腎上腺素藥可分為苯乙胺類和苯異丙胺類。,根據(jù)藥物作用受體與機制不同，擬腎上腺素藥分α腎上腺素受體激動劑、β腎上腺素受體激動劑和α、β腎上腺素受體激動劑。,第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,典型藥物,腎上腺素 Adrenaline,本品分子中含酚羥基和脂肪族仲胺結(jié)構(gòu)，呈酸堿兩性。,本品水溶液加熱或

17、室溫放置可發(fā)生消旋化，即部分左旋體轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚w，致使藥物活性降低。消旋化的速度與溶液pH值有關(guān)，在pH＜4時消旋化速度較快。,本品含有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較強的還原性。在酸性介質(zhì)中相對較穩(wěn)定，在中性或堿性溶液中不穩(wěn)定，容易被氧化變質(zhì)。某些弱氧化劑（二氧化錳、升汞、過氧化氫、碘等）或空氣中的氧，均能使其氧化，生成醌型化合物腎上腺素紅呈紅色，并可進一步聚合生成棕色多聚物。,一、擬腎上腺素藥,鹽酸麻黃堿 Ephedrine Hydrochl

18、oride,（－）-麻黃堿 （－）-偽麻黃堿 （＋）-麻黃堿 （＋）-偽麻黃堿,麻黃堿分子中有兩個手性碳原子，故有四個光學異構(gòu)體，其中僅（－）（1R，2S）麻黃堿活性最強，（＋）（1R，2S）偽麻黃堿的作用比麻黃堿弱，有間接的擬腎上腺素作用，中樞不良反應(yīng)小，常用于復(fù)方感冒藥中，用于減輕鼻黏膜充血。,典型藥物,一、擬腎上腺素藥,·HCl,本品較穩(wěn)定，遇光、空氣、熱不易被破壞。,本品的水溶液與堿性硫酸銅試液

19、作用，仲胺基與銅離子形成藍紫色配合物；加乙醚振搖后，放置，乙醚層即顯紫紅色，水層變成藍色。,本品具有α-羥基-β-氨基結(jié)構(gòu)，可被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛和甲胺，后者可使紅色的石蕊試紙變藍。,本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,本品的作用與腎上腺素相似，對α和β受體都有激動作用，與腎上腺素比較，性質(zhì)較穩(wěn)定、口服有效、作用緩慢而溫和、持續(xù)時間較長。主要用于治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻粘膜腫脹及低血壓等。,鹽酸麻黃堿,典型藥物,重酒

20、石酸去甲腎上腺素 Noradrenaline Bitartrate,本品含有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較強的還原性，遇光和空氣易變質(zhì)。故注射液加抗氧劑焦亞硫酸鈉，并閉光保存，避免與空氣接觸。,本品的水溶液，加三氯化鐵試液即顯翠綠色；再緩緩加碳酸氫鈉試液，即顯藍色，最后變成紅色。,典型藥物,一、擬腎上腺素藥,本品含有酒石酸，加10％氯化鉀溶液析出酒石酸氫鉀結(jié)晶性沉淀。,本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液溶解后，加碘試液，放置后，加硫代硫酸鈉試液，溶液

21、為無色或僅顯微紅色或淡紫色（與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別）。,本品興奮α受體，具有很強的血管收縮作用。靜滴用于治療各種休克，口服用于治療消化道出血。,重酒石酸去甲腎上腺素,典型藥物,沙丁胺醇 Salbutamol,本品具有酚羥基，其水溶液加三氯化鐵試液，振搖，溶液顯紫色，加碳酸氫鈉試液后，溶液轉(zhuǎn)為橙紅色。,本品在弱堿性溶液被鐵氰化鉀氧化，再加4-氨基安替比林生成橙紅色縮合物，加氯仿振搖，放置使分層，氯仿層顯橙紅色。,本品能選擇性興

22、奮平滑肌β2受體，有較強的支氣管擴張作用，不易被代謝失活，因而口服有效，作用時間長。主要用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎等伴有支氣管痙攣的呼吸道疾病。,典型藥物,一、擬腎上腺素藥,二、腎上腺素受體拮抗劑,腎上腺素受體拮抗劑能通過阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性腎上腺素受體激動劑與腎上腺素受體的相互作用，產(chǎn)生與腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)作用相反的生物活性。,根據(jù)腎上腺素受體拮抗劑對α、β受體選擇性的不同，可分為α受體拮抗劑（又稱α受體阻斷劑）和β受體

23、拮抗劑(又稱β受體阻斷劑)。,第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,（一）α受體拮抗劑,選擇性拮抗劑:哌唑嗪、特拉唑嗪 、多沙唑嗪,,本類藥物又可分為兩類：選擇性拮抗劑和非選擇性拮抗劑。,,這類藥物在降壓時一般不引起反射性心動過速，且副作用小，可作為首選抗高血壓藥。,二、腎上腺素受體拮抗劑,哌唑嗪,非選擇性α受體拮抗劑：酚妥拉明 、 妥拉唑林 。,同時拮抗α1和α2受體，這類藥物在臨床上主要用于改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉

24、塞性脈管炎等。,（一）α受體拮抗劑,二、腎上腺素受體拮抗劑,鹽酸哌唑嗪 Prazosin Hydrochloride,本品結(jié)構(gòu)中具有氨基，能與1,2-萘醌-4-磺酸鈉反應(yīng)，生成紫堇色的對醌型縮合物。,本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,本品適用于治療輕、中度高血壓，還可用于中、重度慢性充血性心力衰竭及心肌梗死后心力衰竭的治療。,典型藥物,（一）α受體拮抗劑,·HCl,甲磺酸酚妥拉明 Phentolamine Mesyla

25、te,,本品有血管舒張作用，用于外周血管痙攣性疾病及室性早博等。,典型藥物,（一）α受體拮抗劑,·,（二）β受體拮抗劑,β受體拮抗劑分為三種類型：①非選擇性β受體拮抗劑，如普萘洛爾。②選擇性β1受體拮抗劑，如阿替洛爾、美托洛爾等。③非典型的β受體拮抗劑，兼有α1和β受體拮抗作用。如拉貝洛爾。,二、腎上腺素受體拮抗劑,第三節(jié) 組胺H1受體拮抗劑,當機體受到某種刺激引發(fā)抗原—抗體反應(yīng)時，引起肥大細胞的細胞膜通透性改變

26、，釋放出組胺，與組胺受體作用產(chǎn)生病理生理效應(yīng)。,組胺作用于H1受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴重時引起支氣管平滑肌痙攣而致呼吸困難。還可引起毛細血管舒張，導(dǎo)致血管通透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，出現(xiàn)過敏反應(yīng)的癥狀。,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,概述,H1受體拮抗劑包括經(jīng)典的H1受體拮抗劑（第一代抗組胺藥 ）和非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑（第二代抗組胺藥 ）。,按化學結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類、哌啶類

27、等。,除乙二胺類外，其他5種結(jié)構(gòu)類型均開發(fā)出了非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。,第三節(jié) 組胺H1受體拮抗劑,典型藥物,馬來酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,本品具有升華性，升華物為特殊晶形，可與其他H1受體拮抗劑區(qū)別。,本品分子中的馬來酸是較強的酸，故其水溶液呈酸性。,本品分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子，存在一對光學異構(gòu)體，右旋體（S構(gòu)型）的活性強于左旋體（R構(gòu)型）,藥用為其外消旋體。,第三節(jié) 組胺H1受體拮抗劑,

28、·,本品的馬來酸結(jié)構(gòu)中有不飽和雙鍵，加稀硫酸及高錳酸鉀試液，紅色褪去。,本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸-醋酐試液在水浴上加熱，呈紅紫色。,本品用量小，副作用小，適合小兒使用。主要用于過敏性鼻炎、蕁麻疹、各種過敏性皮膚病等。,馬來酸氯苯那敏,典型藥物,·,鹽酸賽庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride,其水溶液顯酸性。,本品中含1.5分子結(jié)晶水，在溶解過程中溶液有乳化現(xiàn)象。,本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，與硫

29、酸甲醛試液作用，顯灰綠色。,本品臨床用于蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、其他過敏性瘙癢性皮膚病。,本品結(jié)構(gòu)中含有不飽和雙鍵，對光敏感，應(yīng)遮光，密封保存。,本品的飽和水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,典型藥物,第三節(jié) 組胺H1受體拮抗劑,·,·,· HCl ·,鹽酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,本品為哌嗪類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，臨床用于治療過敏性鼻炎、過敏性結(jié)

30、膜炎。,應(yīng)遮光密閉保存。,典型藥物,第三節(jié) 組胺H1受體拮抗劑,·,鹽酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride,本品為醚類化合物，化學性質(zhì)不活潑，純品對光穩(wěn)定。當含有雜質(zhì)二苯甲醇時，在日光下漸變色。,本品雖為醚類化合物，但由于自身結(jié)構(gòu)特點，分子中有兩個苯環(huán)與同一個α?碳原子存在共軛效應(yīng)，比一般的醚更易受酸的催化而分解，生成二苯甲醇和二甲氨基乙醇，二苯甲醇水溶性很小，分散在水層，呈白色乳濁，如

31、加熱煮沸，則聚集成油狀物，放冷，凝固成白色蠟狀固體，紫外光也催化這一分解反應(yīng)。本品在堿性溶液中穩(wěn)定。,典型藥物,第三節(jié) 組胺H1受體拮抗劑,·HCl,第四節(jié) 局部麻醉藥,一、發(fā)展、結(jié)構(gòu)類型,較強的局部麻醉作用，但其溶解度小，不能制成注射劑，若制成鹽酸鹽則酸性太強，也不宜注射應(yīng)用。,作用優(yōu)良，無可卡因的不良反應(yīng) ，其鹽酸鹽可以制成注射劑。,成癮性、毒性較強、致變態(tài)反應(yīng)、組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定 。,可卡因,,,苯佐卡因,引入

32、二乙氨基,去除N-甲基、甲氧羰基以及打開四氫吡咯環(huán),1890年,1904年,1860年,普魯卡因,,芳酸酯類,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,結(jié)構(gòu)類型,局部麻醉藥按化學結(jié)構(gòu)類型可分為:,芳酸酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類,一、發(fā)展、結(jié)構(gòu)類型,（一）芳酸酯類,藥物名稱,藥物結(jié)構(gòu),作用特點,結(jié)構(gòu)變化,氯普魯卡因,丁卡因,布他卡因,硫卡因,,苯環(huán)取代基增加,碳鏈的改變,羧酸酯的改變,局麻作用比普魯卡因強2倍，毒性小，作用迅速持久,

33、局麻作用比普魯卡因強5~10倍，穿透力強，但毒性也大，作用迅速。,氨基側(cè)鏈的變化,作用比普魯卡因強3倍,局麻作用較普魯卡因強，毒性也比普魯卡因大,一、發(fā)展、結(jié)構(gòu)類型,（二）酰胺類,藥物名稱,藥物結(jié)構(gòu),作用特點,結(jié)構(gòu)變化,利多卡因,丙胺卡因,布比卡因,依替卡因,,普魯卡因的酯鍵變酰胺鍵并倒置,側(cè)鏈為N-取代的哌啶甲酰胺,結(jié)構(gòu)上多一個甲基和乙基,利多卡因的作用比普魯卡因強2倍，作用時間延長1倍。還具有抗心律失常作用,局部麻醉作用與利多卡因相

34、仿，但作用時間延長較長，毒性較小。,酰胺基的鄰位去掉一個甲基,為長效局麻藥，局麻作用比利多卡因強4~5倍，作用持續(xù)時間長，較安全。,局麻作用與布比卡因相似，起效迅速，持續(xù)時間長,一、發(fā)展、結(jié)構(gòu)類型,二、典型藥物,鹽酸普魯卡因 Procaine Hydrochloride,結(jié)構(gòu)特點,,,主要性質(zhì),水解,弱堿性還原性重氮化-偶合反應(yīng),水解、Cl—,與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng),鹽酸鹽,芳香第一胺,酯,叔胺,第四節(jié) 局部麻醉藥,

35、3;,1.本品為鹽酸鹽，其水溶液加氫氧化鈉溶液后游離，析出普魯卡因白色沉淀，加熱酯水解，產(chǎn)生二乙氨基乙醇（蒸氣使紅色石蕊試紙變藍）和對氨基苯甲酸鈉，放冷，加鹽酸酸化，即析出對氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能在過量的鹽酸中溶解。,鹽酸普魯卡因,二、典型藥物,2.本品的結(jié)構(gòu)中具有芳香第一胺 ，具有還原性，光照下容易氧化變色, pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速其氧化。,3.本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)。在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮

36、鹽，加堿性β-萘酚試液發(fā)生偶合反應(yīng)，生成紅色的偶氮化合物。,鹽酸普魯卡因,二、典型藥物,4.本品化學結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。藥典規(guī)定本品注射液須檢查其水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸的含量。,5.本品具有叔胺的結(jié)構(gòu)，其水溶液能與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng)，如與氯化金試液、碘化鉍鉀試液、碘試液、碘化汞鉀試液和三硝基苯酚試液等反應(yīng)生成沉淀。,6.本品顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,本品局部麻醉作用強，毒性低且無成癮性。但其穿透力弱，不能作表面

37、麻醉用。臨床上用于浸潤麻醉，阻滯麻醉，腰麻，硬膜外麻醉和局部封閉療法。,鹽酸普魯卡因,二、典型藥物,鹽酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride,結(jié)構(gòu)特點,,,主要性質(zhì),水解生成配合物,水解、Cl-,與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng),鹽酸鹽,酰胺,叔胺,鹽酸利多卡因,二、典型藥物,·HCl·H2O,,1.本品在空氣中穩(wěn)定，對酸、堿均較穩(wěn)定，不易水解。,空間位阻,2.本品具叔胺結(jié)構(gòu)，其水溶液加三硝基苯酚試

38、液，即產(chǎn)生復(fù)鹽沉淀，熔點為288~232℃，熔融時同時分解。,3.本品酰胺鍵上的氮能與金屬離子生成有色的配位化合物。其水溶液加硫酸銅和碳酸鈉試液，即顯藍紫色，加三氯甲烷振搖后放置，三氯甲烷層顯黃色；乙醇溶液與氯化鈷試液顯綠色，放置后，生成藍綠色沉淀。,是較理想的局部麻醉藥。同時也是治療室性心律失常和強心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。,鹽酸利多卡因,二、典型藥物,三、構(gòu)效關(guān)系,,1. 親脂部分 可為芳烴及芳雜環(huán)，其中苯環(huán)的作

39、用較強。其作用強度順序為：,第四節(jié) 局部麻醉藥,苯環(huán)的鄰、對位由給電子基（如—OH、—OR、—NH2等）取代時作用增強；若苯環(huán)的鄰位再引入其他取代基（如—Cl、—OH、—OR等），由于位阻作用延緩了酯的水解，活性增強，作用時間延長（如氯普魯卡因）。當氨基苯甲酸酯類藥物氨基上氫以烷基取代時，增加了氨基的供電子能力使活性增強，但毒性也增加（如丁卡因）。,三、構(gòu)效關(guān)系,2. 中間鏈 中間鏈與局部麻醉藥作用持續(xù)時間有關(guān)，并決定藥物

40、的穩(wěn)定性。當X分別為O，S，NH和CH2時，則根據(jù)水解的難易程度，其麻醉持續(xù)時間為：,第四節(jié) 局部麻醉藥,三、構(gòu)效關(guān)系,麻醉作用強度次序為：,中間鏈中的n以2~3為好，碳鏈增長，如在酯基的α位引入支鏈，由于位阻作用使酯鍵不易水解，局麻作用增強，作用時間延長，但毒性增大。,局部麻醉藥的親脂性部分和親水性部分必須保持適當?shù)钠胶?。即有合適的脂水分配系數(shù)。,3. 親水部分 親水部分多為叔胺或脂環(huán)胺（如吡咯、哌啶等）。伯胺、仲胺刺