從《stahl精神藥理學(xué)》看二代抗精神病藥物

1、從《Stahl精神藥理學(xué)》看二代抗精神病藥物,CONTENTS,目錄,,抗精神病藥物的作用機(jī)制,01,,帕利哌酮緩釋片的藥理活性及循證,02,2,非典型抗精神病藥的藥理學(xué)特征,1.沈漁邨主編.[精神病學(xué)(第四版)].人民衛(wèi)生出版社.2005;666-6682.Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;296,EPS: 錐體外系癥狀,,非典型抗精神病藥的“非典型性”被認(rèn)

2、為是同時(shí)具有D2受體拮抗作用和5-HT2A受體拮抗作用,優(yōu)先作用于中腦邊緣DA系統(tǒng)， EPS少,受體作用廣譜， 體外皮層5-HT2 受體親和力＞D2受體親和力,體內(nèi)5-HT2受體占據(jù)＞80%，D2受體占據(jù)＜80%,3,5-HT2A/D2拮抗劑的臨床作用,,,,,01,03,02,04,降低EPS發(fā)生,減輕陰性癥狀,改善陽性癥狀,降低高泌乳素血癥,EPS: 錐體外系癥狀,Stahl’s essential psychopharmacol

3、ogy 3rd edition,2008;303-312,4,抗精神病藥受體結(jié)合特征與治療作用,Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;284,,5,阻斷中腦邊緣系統(tǒng)通路D2受體，改善陽性癥狀,,D2受體拮抗劑,減少陽性癥狀,Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;285,中腦邊緣通路未治療的精神分裂

4、癥,中腦邊緣通路-D2受體拮抗劑,6,拮抗5-HT2A受體，減少中腦邊緣多巴胺釋放，改善陽性癥狀,Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;312,7,拮抗5-HT2A受體，增強(qiáng)皮質(zhì)多巴胺的釋放，改善陰性、情感、認(rèn)知癥狀,5-HT2A受體拮抗劑增強(qiáng)皮質(zhì)多巴胺的釋放,Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,200

5、8;309,原發(fā)性多巴胺功能低下,繼發(fā)性多巴胺功能低下,情感癥狀 認(rèn)知癥狀 陰性癥狀,8,阻斷5-HT7受體有助于改善情感和睡眠,5-HT7 受體分布于皮質(zhì)、海馬、下丘腦、丘腦和腦干中縫核，調(diào)節(jié)情緒、晝夜節(jié)律、睡眠、學(xué)習(xí)和記憶1,,1. Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2010 Nov;71(11):1414-5.2. Ouissame Mnie-Filali, Drug N

6、ews Perspect 2007, 20(10): 613,5-HT7 受體阻斷可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)1,2,心律,睡眠,情緒,調(diào)節(jié)各神經(jīng)元環(huán)路,9,阻斷α2受體，促進(jìn)5-HT和NE釋放，發(fā)揮抗抑郁效果,10,Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;482-483,,α2拮抗劑使5-HT神經(jīng)元脫抑制，增強(qiáng)5-HT神經(jīng)傳遞,,,α2拮抗劑使NE神經(jīng)

7、元脫抑制， 增強(qiáng)NE神經(jīng)傳遞,抗精神病藥受體結(jié)合特征與不良反應(yīng),Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;294,X受體：未知受體,11,抗精神病藥與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn),Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;332,5-HT2C、M3、H1和受體X都與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)H1合并5-HT2C的拮抗作用可能會(huì)增加

8、食欲5-HT2C和(或)H1受體的拮抗作用可能會(huì)導(dǎo)致體重增加，至少部分原因是由于下丘腦調(diào)節(jié)的食欲中樞受到刺激而增加,介導(dǎo)心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的受體,H1合并5-HT2C的拮抗作用可能會(huì)增加食欲,受體X：未知受體,增加食欲,甲縫核,下丘腦,12,抗精神病藥引起的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的生存結(jié)局,抗精神病藥活性,食欲增加,體重上升,第一步：抗精神病藥引起食欲增加，導(dǎo)致肥胖，是心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)展為早期死亡這一連串負(fù)性反應(yīng)的第一步,0,-10至-2

9、0,+20(年),Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;337-338,抗精神病藥活性,第二步：抗精神病藥導(dǎo)致甘油三酯升高和胰島素抵抗，可能是增加心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的一連串負(fù)性反應(yīng)的第二步，這些反應(yīng)不依賴于體重增加,糖尿病,具有M3拮抗作用的非典型抗精神病藥物，通過與胰腺β細(xì)胞上的M3受體結(jié)合，可能導(dǎo)致酮癥酸中毒(DKA)和高滲性昏迷(HHS),具有M3拮抗作用的藥物,13

10、,抗精神病藥可引起鎮(zhèn)靜,目前推測(cè)D2受體，毒蕈堿M1，組胺H1和α1腎上腺能受體的拮抗作用都能介導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用,神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿Ach，組胺HA和去甲腎上腺素NE都參與把神經(jīng)遞質(zhì)中心和丘腦(T)、下丘腦(Hy)、基底前腦(BF)和皮質(zhì)聯(lián)系起來構(gòu)成的覺醒通路因此，這些受體上的藥理作用會(huì)影響覺醒，特別是M1，H1和α1腎上腺能受體的拮抗作用都與鎮(zhèn)靜作用有關(guān),Stahl’s essential psychopharmacology 3rd

11、edition,2008;343,14,鎮(zhèn)靜與嗜睡將會(huì)影響患者的整體功能結(jié)局,阻斷M1，H1和α1腎上腺能受體產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用可能會(huì)使認(rèn)知功能、注意、記憶或協(xié)調(diào)性受損，最終會(huì)影響患者的整體功能嗜睡與鎮(zhèn)靜的最大不同在于表現(xiàn)為思睡、困倦以及在白天也需要睡覺的癥狀更明顯，這些癥狀可能是受H1和α1腎上腺能受體調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生，影響患者的整體功能,,Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2

12、008;345,15,鎮(zhèn)靜與抗精神病治療——應(yīng)結(jié)合長(zhǎng)短期治療的要求,,Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;344,16,?,患者最佳的功能預(yù)后相關(guān)的藥理學(xué)因素,在患者陽性癥狀改善的同時(shí)，陰性癥狀、情感和認(rèn)知癥狀也能恢復(fù)是精神分裂癥能夠取得最好的長(zhǎng)期預(yù)后,,Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;34

13、5,17,從藥理學(xué)角度看， 要取得這樣的療效需要阻斷大約70%伏隔核的D2受體，再加上其他關(guān)鍵腦區(qū)D2、5-HT2A和5-HT1A受體的拮抗作用/部分激動(dòng)作用，還有對(duì)M1，H1和α1腎上腺能受體沒有作用,從受體結(jié)合特征看，帕利哌酮具有較為典型、且較為干凈的受體作用,1.Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;355-3572.http://stahlonline.c

14、ambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-243.Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613,帕利哌酮,奧氮平,齊拉西酮,利培酮,阿立哌唑,喹硫平,18,CONTENTS,目錄

15、,,抗精神病藥物的作用機(jī)制,01,,帕利哌酮緩釋片的藥理活性及循證,02,19,阻斷D2受體，減少精神病的陽性癥狀并穩(wěn)定情感癥狀阻斷5-HT2A受體，增加大腦某些區(qū)域多巴胺釋放，從而減少運(yùn)動(dòng)不良反應(yīng)且可能改善認(rèn)知和情感癥狀5-HT7拮抗特性可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和 睡眠結(jié)構(gòu)阻斷α2受體，增加5-HT和NE釋放，發(fā)揮抗抑郁效果,帕利哌酮的藥理活性,1.http://stahlonline.cambridge.org/pr

16、escribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-242. Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;4823.Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10):

17、 613,Stahl《處方指南》,20,帕利哌酮具有較強(qiáng)、較典型的5-HT2A和D2受體平衡拮抗特性,抑制常數(shù)Ki值越小，受體親和力越大 ；5-HT2A = 5-羥色胺-2A受體，D2 = 多巴胺-2受體,對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的杏仁核D2受體的高強(qiáng)度阻斷是降低精神病的陽性癥狀所必須1理想的非典型抗精神病藥為降低D2受體介導(dǎo)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該不僅具有5-HT2A拮抗作用，且這類作用應(yīng)強(qiáng)于D2拮抗作用1相對(duì)于氯氮平和喹硫平，帕利

18、哌酮對(duì)5-HT2A和D2受體均具有較強(qiáng)的親和力；相對(duì)于D2受體阻斷，其5-HT2A受體阻斷作用更強(qiáng),1.Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;3042.Dolder C, et al. Am J Health Syst Pharm. 2008 Mar 1;65(5):403-13.,21,平均D2受體占有率%,顳葉皮層紋狀體,帕利哌酮ER劑量(mg/d),13例精

19、神分裂癥患者接受帕利哌酮緩釋片3、9或者15mg/d治療2-6周，對(duì)其紋狀體和顳葉進(jìn)行PET掃描，記錄D2受體的占有率,D2受體占有率呈劑量依賴性3mg 平均D2受體占有率不足60%，未達(dá)到有效治療所需受體占有率9mg 相對(duì)于多數(shù)患者可能是目標(biāo)劑量對(duì)不同患者劑量需要考慮個(gè)體差異,53%,58%,,帕利哌酮9mg/日可達(dá)到有效受體占有率,76%,77%,78%,80%,22,R. Arakawa. Psychopharmacolog

20、y. 2008; 197:229–235,匯總分析安慰劑對(duì)照研究中非典型抗精神病藥物治療急性期精神分裂癥及相關(guān)疾病的起效時(shí)間,該匯總分析顯示：帕利哌酮ER在SGA之中具有較快的起效速度,癥狀改善的起效時(shí)間b,患者人群,療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),治療藥物,,二代抗精神病藥中，帕利哌酮緩釋片起效速度較快,Gardner K N, Bostwick J R. Am J Health-Syst Pharm. 2012;69:1872-9.,23,Meta分

21、析顯示，帕利哌酮緩釋片有效率顯著優(yōu)于其它整體SGAs,24,Cai S, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015 Jul 23;11:1817-34.,帕利哌酮具有較強(qiáng)的5-HT7受體阻斷作用,帕利哌酮5-HT7受體抑制常數(shù)2.7，即帕利哌酮具有較強(qiáng)的5-HT7受體阻斷作用15-HT7 受體阻斷可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)2,3,1.Gray JA, Roth BL. Mol

22、 Psychiatry. 2007 Oct;12(10):904-22.2. Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2010 Nov;71(11):1414-5.3. Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613,25,帕利哌酮緩釋片對(duì)情感癥狀為主的患者療效顯著,“以情感癥狀為主”的定義：抑郁 (PANSS G6≥5分)和/或夸大(PANSS

23、 P5 ≥4，且P4/P7/G8/G14中至少一項(xiàng)≥4)G6：抑郁； P5：夸大； P4：興奮； P7：敵對(duì)性； G8：不合作； G14：沖動(dòng)控制障礙,Canuso CM et al. J Affect Disord. 2010 Jan;120(1-3):193-9.,PANSS評(píng)分較基線的改變,(n=140),P＜0.001,3項(xiàng)為期6周、雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究事后數(shù)據(jù)分析，研究帕利哌酮緩釋片對(duì)情感癥狀為主的患

24、者的療效及安全性56.4%的患者PANSS總分改善≥30%,26,(n=53),帕利哌酮緩釋片對(duì)陰性癥狀為主的患者有顯著療效,對(duì)3項(xiàng)III期臨床研究進(jìn)行事后分析(post-hoc analysis)，研究帕利哌酮緩釋片對(duì)以陰性癥狀為主的患者的癥狀及社會(huì)功能的改善作用治療終點(diǎn)時(shí)服用帕利哌酮緩釋片患者PANSS量表陰性癥狀因子減分平均達(dá)到5.3分,“以陰性癥狀為主”的定義：基線PANSS陰性癥狀因子分≥24&基線PANSS陽性癥

25、狀因子分≤27,時(shí)間(天),PANSS陰性癥狀因子評(píng)分,安慰劑帕利哌酮緩釋片,*P<0.001；**P<0.05,27,Canuso CM et al. J Affect Disord. 2010 Jan;120(1-3):193-9.,奧氮平治療不滿意患者換用帕利哌酮后睡眠質(zhì)量及嗜睡有效改善,25.39*,主觀睡眠質(zhì)量有改善的趨勢(shì)，日間困倦程度從第1周起顯著減輕,Si tianmei, present at 2015

26、Sep 18, CSP, Ji Nan,主觀睡眠質(zhì)量VAS,日間困倦程度VAS評(píng)分,帕利哌酮對(duì)D3受體具有較強(qiáng)的阻斷作用,帕利哌酮對(duì)D3受體的抑制常數(shù)為3.5nM，即帕利哌酮對(duì)D3受體具有較強(qiáng)的阻斷作用D3受體阻斷可能改善患者認(rèn)知功能2,1. Gray JA, Roth BL. Mol Psychiatry. 2007 Oct;12(10):904-22. 2. Millan MJ, J Neurochem 2007 Feb;100

27、(4):1047-61.,29,帕利哌酮vs利培酮：對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的改善,Kim SW, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012 Sep;27(5):267-74.,帕利哌酮在“語言學(xué)習(xí)”的選項(xiàng)上優(yōu)于利培酮,,30,帕利哌酮受體作用相對(duì)較“干凈”，對(duì)M1和H1影響小,帕利哌酮受體作用相對(duì)較“干凈”，對(duì)膽堿能、組胺等受體作用小，具有較低的嗜睡、過度鎮(zhèn)靜、視物模糊、代謝、體重增加等風(fēng)險(xiǎn),Dolder

28、C, et al. Am J Health Syst Pharm. 2008 Mar 1;65(5):403-13.,M1 =毒蕈堿-1受體，H1 = 組胺-1受體,31,15種抗精神病藥薈萃分析：帕利哌酮的鎮(zhèn)靜作用顯著較少,薈萃分析顯示，帕利哌酮治療精神分裂癥的鎮(zhèn)靜作用與安慰劑相當(dāng)(OR 1.40，95%CI 0.85-2.19)。與奧氮平和喹硫平相比，帕利哌酮的鎮(zhèn)靜作用顯著較少(OR 2.50，95%CI 1.51-3.93；O

29、R 2.83， 95%CI 1.57-4.76)。,貝葉斯分析框架下15種抗精神病藥與安慰劑比較急性期治療精神分裂癥的隨機(jī)對(duì)照研究的多種治療薈萃分析。212項(xiàng)研究(13項(xiàng)評(píng)估者單盲，199項(xiàng)雙盲)，涵蓋43,049名精神分裂癥患者(平均病程 12.4年，平均年齡38.4歲)。,Leucht S, et al. Comparative efficacy and tolerability of

30、60;15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951-62.,32,,,P<0.05,代謝綜合征：根據(jù)NCEP ATP III的定義,代謝綜合征是發(fā)生II型糖尿病及心血管疾病(CVD)重要風(fēng)險(xiǎn)因素帕利哌酮ER組引起新發(fā)代

31、謝綜合征(MS)的比例顯著小于奧氮平組(P<0.05),帕利哌酮緩釋片,奧氮平,13.2,23.3,,代謝綜合征發(fā)生率(%),5,0,10,15,20,25,帕利哌酮ER引起新發(fā)代謝綜合征比例顯著小于奧氮平,Schreiner A et al. Presented at WWP, Barcelona, November 15-18, 2009,33,換用帕利哌酮ER有效改善社會(huì)功能,PSP評(píng)分,N=90p<0.001,PS

32、P(51-60)-功能受損偏重：其困難嚴(yán)重干擾某方面功能PSP(71-80)-功能受損輕：只有非常熟悉的人才能覺察到某方面的困難,ShiChuan, YuXin, et, al,poster , 4th SIRI , Italy, Florence, 5 - 9 April 2014,一項(xiàng)中國(guó)進(jìn)行的為期24周、單臂、開放、前瞻性多中心研究，納入90例精神分裂癥患者,評(píng)估既往使用其它抗精神病藥物治療精神分裂癥療效欠佳的非急性期患者換用帕

33、利哌酮緩釋片(3-12mg/天)治療24周的社會(huì)功能結(jié)果顯示，與基線相比，研究終點(diǎn)的PSP評(píng)分增加了19.08±16.05(p<0.001)，65.3%的患者PSP評(píng)分大于703-12mg帕利哌酮治療，可以顯著提高 社會(huì)功能，神經(jīng)認(rèn)知功能，以及精神病性癥狀，耐受性良好,34,總 結(jié),,抗精神病藥物的受體結(jié)合特征，與療效和安全性息息相關(guān)帕利哌酮具有較強(qiáng)、較典型的5-HT2A和D2受體平衡拮抗特性，且具有5