抗精神病藥物所致體重增加的遺傳學機制和防治對策的研究.pdf

1、目的：研究抗精神病藥物所致體重增加的遺傳學機制和防治對策。 (1)采用病例匹配對照研究，探討5-羥色胺2C受體基因(5-hydroxytryptamine 2c receptor，HTR2C)-759C/T和-697G/C多態(tài)性、組胺1(H1)受體基因多態(tài)性、瘦素基因-2548G/A及脂聯(lián)素基因+45T/G和+276G/T多態(tài)性與抗精神病藥物所致體重增加的相關(guān)性。 (2)探討二甲雙胍與行為干預單一或聯(lián)合治療抗精神病藥物所

2、致體重增加和糖代謝紊亂的療效。 (3)探討二甲雙胍預防由奧氮平引起的體重增加和糖代謝紊亂的效果。 方法： (1)采用病例匹配對照研究，研究組為85例服用抗精神病藥物后體重增加≥7％的精神分裂癥患者，對照組為85例服用抗精神病藥物體重增加<7％的精神分裂癥患者，對照組在抗精神病藥物種類和治療時間上與研究組匹配。采用高溫連接酶檢測反應(yīng)法對170例患者進行了單核苷酸多態(tài)性分析。 (2)將抗精神病藥物引起體重增加

3、≥10％的128例精神分裂癥患者隨機分為行為干預與二甲雙胍(750mg/天)聯(lián)合組(32例)、二甲雙胍(750mg/天)組(32例)、行為干預與安慰劑聯(lián)合組(32例)和安慰劑對照組(32例)四組，治療觀察12周?；颊哂谥委熐昂椭委熀蟮?周末、8周末及12周末測空腹血糖、胰島素，量身高、體重、腰圍，計算體重指數(shù)(body mass index，BMI)及胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，IRI)。

4、(3)將37例未服過抗精神病藥物的精神分裂癥患者，隨機分為奧氮平(15 mg/天)聯(lián)合二甲雙胍組(750 mg/天)(18例)和奧氮平(15 mg/天)聯(lián)合安慰劑組(19例)兩組，治療12周。于治療前和治療后第4周末、8周末及12周末測定空腹血糖、胰島素、身高、體重、腰圍、臀圍，計算體重指數(shù)、腰臀比(Waist-hip ratio，WHR)、胰島素抵抗指數(shù)，以及治療12周末體重增加大于7％的人數(shù)比率。用陽性癥狀量表(Scale for

5、the Assessment of Positive Symptoms，SAPS)、陰性癥狀量表(Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS)于治療前和治療12周末評定療效。 結(jié)果： (1)研究組男性患者中攜帶HTR2C-759C半合子和女性患者中攜帶HTR2C-759C/C型的比率明顯高于對照組。研究組等位基因C頻率也明顯高于對照組。攜帶HTR2C-759C/C

6、野生型純合子女性和HTR2C-759C半合子男性患者經(jīng)抗精神病藥物治療后體重明顯增加的危險性較HTR2C-759T突變型半合子或HqR2C-759C/T或HTR2C-759T/T攜帶者高5-8倍(OR=5.552，OR=8.108)。 (2)研究組男性患者中攜帶HTR2C-697G半合子和女性患者中攜帶HTR2C-697GG/GC型的頻率明顯高于對照組。研究組等位基因G頻率也明顯高于對照組。攜帶HTR2C-697G/C和HTR2

7、C-697G/G的女性和HTR2C-697G半合子男性患者經(jīng)抗精神病藥物治療后體重明顯增加的危險性較HTR2C-697C野生型半合子或HTR2C-697C/C野生型純合子攜帶者高2-9倍(OR=2.931，OR=9.210)。 (3)170例患者H1受體glu349asp基因型均為TT，未出現(xiàn)變異。 (4)瘦素基因-2548G/A位點基因型頻率及等位基因頻率在研究組和對照組間的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組

8、基因型與對照組相比，AA明顯增高，GG型明顯降低(P<0.05)，其等位基因A頻率則明顯高于對照組。攜帶瘦素基因-2548A/A.型的患者經(jīng)抗精神病藥物治療后體重明顯增加的危險性較瘦素基因-2548 A/G和G/G攜帶者高1.708倍(OR=1.708)。 (5)脂聯(lián)素基因+276G/T位點基因型頻率及等位基因頻率在研究組和對照組間的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組基因型與對照組相比，GG明顯增高，TT型明顯降低(P

9、=0.013，<0.05)，其等位基因G頻率則明顯高于對照組。攜帶脂聯(lián)素基因+276G/G型和G/T型的患者經(jīng)抗精神病藥物治療后體重明顯增加的危險性較脂聯(lián)素基因+276T/T攜帶者高4.914倍(OR=4.914)。 (6)脂聯(lián)素基因+45T/G位點基因型頻率及等位基因頻率在研究組和對照組間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。攜帶脂聯(lián)素基因+45G/G型和T/G型的患者經(jīng)抗精神病藥物治療后體重明顯增加的危險性是脂聯(lián)素基因+45

10、T/T攜帶者的1.098倍(OR=1.098)。 (7)行為干預與二甲雙胍聯(lián)合組，二甲雙胍組及行為干預與安慰劑聯(lián)合組患者的體重、BMI、腰圍、空腹血糖、空腹胰島素、IRI治療后均比治療前明顯降低(P<0.05)；安慰劑組患者的體重、BMI、腰圍、空腹胰島素、IRI治療后均明顯升高(P<0.05)。治療4周末，行為干預與二甲雙胍聯(lián)合組與二甲雙胍組體重、BMI的下降程度相同，但明顯高于行為干預與安慰劑聯(lián)合組；治療12周末，體重、BM

11、I的下降程度以行為干預與二甲雙胍聯(lián)合組最高，其次是二甲雙胍組與行為干預與安慰劑聯(lián)合組；治療后各時點，行為干預與二甲雙胍聯(lián)合組與二甲雙胍組空腹胰島素、IRI的下降程度相同，顯著高于行為干預與安慰劑聯(lián)合組。 (8)治療12周末，體重和BMI較治療前分別增加：奧氮平聯(lián)合二甲雙胍組為(1.90±2.72)kg和(0.544±0.92)kg/m2，奧氮平聯(lián)合安慰劑組為(6.87±4.23)kg和(2.26±1.12)kg/m2，與治療前比

12、較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；體重、BMI、WHR、空腹胰島素和IRI的升高程度奧氮平聯(lián)合安慰劑組高于奧氮平聯(lián)合二甲雙胍組(P<0.05)；體重增加大于7％的患者奧氮平聯(lián)合二甲雙胍組與奧氮平聯(lián)合安慰劑組分別為3例(17％)與12例(65％)，奧氮平聯(lián)合安慰劑組明顯高于奧氮平聯(lián)合二甲雙胍組(P<0.05)。 結(jié)論： (1)5-羥色胺2C受體基因啟動子區(qū)-759C/T和-697G/C、瘦素基因+2548A/G和脂聯(lián)素

13、基因+276G/T多態(tài)性可能與抗精神病藥物引起的體重增加存在關(guān)聯(lián)。組胺1受體glu349asp基因多態(tài)性與抗精神病藥物引起的體重增加無關(guān)。 (2)二甲雙胍與行為干預單一或聯(lián)合治療均能有效減輕抗精神病藥物引起的體重增加和胰島素抵抗，行為干預與二甲雙胍聯(lián)合治療對減輕抗精神病藥物引起的體重增加療效最好。二甲雙胍單用與行為干預聯(lián)合二甲雙胍治療對緩解抗精神病藥物引起的胰島素抵抗的療效相同。 (3)二甲雙胍能有效減輕奧氮平引起的體重