輕度認(rèn)知功能損害

1、,,輕度認(rèn)知功能損傷,MCI,研究進(jìn)展,一、MCI 及相關(guān)概念,老年人群中，非癡呆性的認(rèn)知損害頗為常見，以至曾被認(rèn)為是不可避免的老化過程。 1962年 Kral 首次提出“良性老年建忘Benign Senescent Forgetfulness, BSF）的概念，描述為老年人群一種不可避免的損害，通常以抑郁癥狀為其特點，其臨床癥狀不能回憶事情的細(xì)節(jié)，遠(yuǎn)事遺忘，以及意識到存在記憶問題等。,,,,1986年Crook第一個提出與正常

2、老 化過程相關(guān)的認(rèn)知損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并提出“年齡相關(guān)的認(rèn)知損害”（aging-associated cognitive impairment, AAMI）。描述的是50歲以上智力正常的人，主訴有記憶損害，至少一項正式的記憶檢查得分比正常年輕人至少低一個標(biāo)準(zhǔn)差（如Benton 視覺記憶檢查、韋氏邏輯記憶、韋氏聯(lián)想學(xué)習(xí)檢查），且認(rèn)知損害不是由于抑郁、癡呆、內(nèi)科疾病或精神障礙引起。,,,但該診斷標(biāo)準(zhǔn)太寬、概念模糊，不能作為有用的臨床

3、工具。 且記憶受學(xué)習(xí)、反復(fù)檢查等因素的影響，老年人與年輕人的記憶無可比性，于是“晚年健忘”（Late-life forgetfulness, LLF）是強調(diào)建立老年人常模的重要性。 AAMI、LLF都基于橫斷面研究，既檢查時得分低于常模就診斷有認(rèn)知損害，而不考慮既往的記憶水平。,,,1994年 Levy 提出了“年齡相關(guān)的認(rèn)知下降”（Aging-associated cognitive decline, AACD）, 描述的是認(rèn)知功能

4、進(jìn)行性下降，是縱向的研究，涉及更多的認(rèn)知功能，如注意、記憶、學(xué)習(xí)、思維、語言表達(dá)、空間視覺功能等，并且考慮了社會、教育文化背景等因素對認(rèn)知功能的影響。,,,為了便于研究交流，美國診斷統(tǒng)計手冊第4版修訂本（DSM-IV）提出了“與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降”，指的是由于生理老化過程引起的認(rèn)知下降。 但 它也是一個模糊的概念，沒有嚴(yán)格的操作標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別AAMI、LLF、AACD。目前定義為：在回憶姓名、約會和解決問題上有困難，但這些困難與特定的

5、精神、神經(jīng)疾病無關(guān)。以上概念都是基于正常模型，局限在正常老化的范圍內(nèi)，,國際疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第10次修訂本ICD-10）中“輕微認(rèn)知障礙”（ MCD）,,指的是記憶、學(xué)習(xí)、注意的障礙，這些障礙經(jīng)常伴有由于大腦疾病、損害，或者軀體疾病引起的功能失調(diào)。因此 MCD 被解釋為繼發(fā)于軀體疾病或損害，但排除癡呆、遺忘綜合癥、腦震蕩、腦炎后的綜合征。適用多個年齡階段。但它作為一個獨立的疾病分類實體尚有疑問。,,DSM-IV也有類似的分類，“輕微神

6、經(jīng)認(rèn)知障礙（Mild neurocognitivedisorder, MND）不僅包括記憶、學(xué)習(xí),,困難，也包括知覺、語言表達(dá)、中樞執(zhí)行功能困難。 加拿大提出與MCD、MND類似的“非癡呆性認(rèn)知損害（Cognitive impairment no dementia, CIND）的概念，此損害也是由于潛在的軀體疾病引起，但它包括譫妄、物質(zhì)依賴、精神疾病等。此損害似乎僅指老年人，其診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確。,,,1991年, Flicker

7、 等首次系統(tǒng)地使用 ‘輕度認(rèn)知功能障礙’ MCI。有主觀記憶,,、損害并且Reisberg 總體衰退量表（GDS）評分3級。 MCI，MND ，CIND一樣也是基于病態(tài)的認(rèn)知改變，僅適用于老年人。通常不認(rèn)為它是系統(tǒng)性疾病的直接結(jié)果，而是老年性癡呆，特別是AD的重要危險因素。,,,1997年P(guān)etorsen 等最初定義MCI 為主訴有記憶損害，并且有與年齡不符的記憶損害證據(jù)，一般認(rèn)知功能正常，日常生活功能正常。1999年又定義

8、為與年齡、受教育程度不符的認(rèn)知功能損害，但達(dá)不到癡呆標(biāo)準(zhǔn)。,相關(guān)概念總結(jié),1962年 BSF 良性老年健忘1986年 AAMI 年齡相關(guān)的認(rèn)知損害 LLF 晚年健忘1994年 AACD 與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降 MCD 輕微認(rèn)知障礙 CIND 非癡呆性認(rèn)知損傷1997年 MCI 輕微認(rèn)知損害,二、MCI 的診斷目前尚無MCI統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),,Morris 等診斷MCI的

9、標(biāo)準(zhǔn)：1、有記憶損害的證據(jù)；2、一般認(rèn)知、日常功能保存；3、達(dá)不到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；4、臨床癡呆評定量表（CDR）評分0.5，5、插入式記憶檢查的得分低于同年齡常模1.5個標(biāo)準(zhǔn)差。,,Arai 診斷MCI的標(biāo)準(zhǔn)：,1、病人或家人提供有記憶減退；2、一般智能檢查和初篩顯示一般認(rèn)知功能正常；3、獨立日常生活能力同前相比，沒有明顯下降。4、不符合DSM-III癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，也不符合美國國立神經(jīng)病語言機能紊亂和卒中研究所及相關(guān)疾病協(xié)

10、會（NINCDS-ADRD）的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；5、標(biāo)準(zhǔn)記憶功能量表檢查顯示有客觀記憶損害；6、年齡60-80歲； 7、CDR評分0.5分；,,Petersen 等建議MCI診斷標(biāo)準(zhǔn),1、主觀記憶損害；2、詞匯檢查一般智力功能保存；3、與年齡不符的記憶損害，認(rèn)知檢查有記 憶損害；4、日常生活功能完整；5、達(dá)不到癡呆標(biāo)準(zhǔn)、多數(shù)學(xué)者使用此標(biāo)準(zhǔn)；,,國內(nèi)有關(guān)MCI的研究較少 肖世富（上海市精神衛(wèi)生中心）,是參考DSM-I

11、V的“輕微神經(jīng)認(rèn)知障礙”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：1、主觀記憶減退 2、MMSE 得分18-283、GDS評分3-4級 4、病程大于3個月日5、常生活能力量表（ADL）得分小于266、排除特定原因引起的認(rèn)知功能減退7、不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；,,昂秋青(上海醫(yī)科大學(xué)精神醫(yī)學(xué)教研室)等也是參考DSM-IV的“輕,微神經(jīng)認(rèn)知障礙”的研究標(biāo)準(zhǔn)，并且MMSE得分27分以下，韋氏記憶商59-79。 唐牟尼（廣州市精神病醫(yī)院）等診

12、斷MCI的標(biāo)準(zhǔn)：（1）認(rèn)知功能下降病史，（2）神經(jīng)心理測驗有確切的認(rèn)知功能損害，（3）Pfeiffer功能活動量表(POD)評分小于5，（4）CDR 評分0.5。,,,三、流行病學(xué),由于MCI定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、調(diào)查工具、調(diào)查人群不同，流行病學(xué)的資料報告結(jié)果不一，Sherwin 估計中老年人中38%符合MCI；加拿大Graham 等報告64歲以上的老年人“非癡呆性認(rèn)知損害”的患病率為16.8%；意大利Dicarlo 等報告65-84歲老年人

13、“非癡呆性認(rèn)知損害”的患病率為10.7%; 。,,Ritchie 等調(diào)查普通人群MCI患病率為3.24%，主觀記憶減退人群中MCI患病率為6.8-8.5%; 芬蘭報告按 Peterson 等建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，60-76歲老年人中6.5%診斷為MCI。因此有必要采用定義統(tǒng)一、診斷標(biāo)準(zhǔn)容易操作的MCI概念，選取有代表性的自然人群進(jìn)行大樣本標(biāo)準(zhǔn)化的MCI流行病學(xué)研究,四、MCI的神經(jīng)病理改變,由于MCI是一個高度異質(zhì)性的概

14、念，而不是一個疾病的實體，因此，對MCI進(jìn)行病理學(xué)描述很困難。在定義嚴(yán)格的研究中，大多數(shù)MCI個體的病理改變與早期或臨床前AD相似，說明MCI本身沒有特異性的病理特征，而只是AD或其他癡呆病理發(fā)生過程中的一個階段。,五、MRI的神經(jīng)影響學(xué)改變,1.  結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像技術(shù)眾所周知，采用MRI技術(shù)測量大腦內(nèi)側(cè)顳葉的體積改變是AD研究中的重要方法。在對MCI的研究也發(fā)現(xiàn),海馬萎縮是預(yù)測 MCI是否轉(zhuǎn)化為AD的有效指標(biāo)，海

15、馬萎縮越明顯的MCI患者，向AD的轉(zhuǎn)化率越高，并且這種預(yù)測價值不受其他因素的影響。,Jack等,在對58例正常對照43例MCI和28例AD患者隨訪（3+ 1）年后，按照前兩組認(rèn)知功能是否下降將隨訪后的受試者分5組，計算MRI技術(shù)測得的海馬萎縮速度，結(jié)果正常對照-穩(wěn)定組、正常對照-下降組、MCI-穩(wěn)定組、MCI-下降組和AD組每年海馬萎縮的速度分別為1.7%、2.8%、2.6%、3.7%和3.5%呈明顯的線性關(guān)系。,,2. 功能神經(jīng)影像技

16、術(shù) PET是研究AD代謝改變的重要工具。Santi等將MRI體積采樣與熒光標(biāo)記脫氧葡萄糖-PET（FDG-PET）方法結(jié)合進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮層的局部葡萄糖代謝（MRglu）以及海馬體積對正確區(qū)分MCI和正常認(rèn)知有重要價值，兩種方法均證實顳葉新皮層的改變有助于區(qū)分MCI和AD，而皮層廣泛改變有助于區(qū)分正常認(rèn)知和AD，MRglu對MCI的診斷優(yōu)于體積測量,六、  MCI的生物學(xué)指標(biāo),tau蛋白和Aβ1-42是AD輔助診斷的C

17、SF生物學(xué)標(biāo)記物，在AD患者中，tau蛋白水平升高而 Aβ1-42水平顯著降低，兩者結(jié)合有助于提高早期診斷AD的敏感性和特異性。Andreason等研究了16例 MCI患者的CSF tau蛋白和Aβ1-42水平發(fā)現(xiàn)與對照組相比, MCI 患者CSF tau 蛋白顯著升高而CSF Aβ1-42水平顯著降低，與AD患者類似。,,在另一項縱向研究中，所有隨訪后發(fā)展成AD的MCI患者基線時的CSF的tau蛋白水平均升高，而那些隨訪后未發(fā)展

18、成AD的MCI患者基線時的CSF的tau蛋白水平?jīng)]有升高，說明CSF中的tau蛋白水平對預(yù)測 MCI患者是否發(fā)展成AD有一定價值。,七、  MCI與癡呆的關(guān)系,關(guān)于MCI向癡呆或AD的轉(zhuǎn)化率的研究很多，但同樣受到不同研究中MCI概念和標(biāo)準(zhǔn)不同的影響。在Petersen等的研究中，MCI向AD的轉(zhuǎn)化率平均每年約為12.0%，明顯高于正常人群。加拿大的研究者對一組因記憶主述就診患者隨訪2年，結(jié)果有14.0%個體轉(zhuǎn)

19、化為AD。,,在另兩項分別以可疑癡呆和孤立的記憶損害為MCI標(biāo)準(zhǔn)的研究中，向AD的轉(zhuǎn)化分別為15.0%和12.0%。Hogan等在加拿大的一項隊列研究中，根據(jù)7種不同的MCI標(biāo)準(zhǔn)診斷的MCI的年轉(zhuǎn)化率在4.0%－10.2%之間。美國一個AD協(xié)作研究組從全美17個中心入選687名MCI的老年人，3年隨訪最終發(fā)展為癡呆的結(jié)果如下:,,MCI向癡呆或AD的高轉(zhuǎn)化率一方面說明MCI是癡呆的高危人群。另一方面也支持MCI可能在一定程度上代表癡呆的

20、臨床前或早期階段的觀點。,八、藥物治療,MCI作為AD的危險因素，且很多病例也有AD相同的神經(jīng)病理改變，因此，MCI治療策略都是基于對AD有效的藥物研究。,,1. 膽堿酯酶抑制劑，2個大樣本試驗正在進(jìn)行中（安理申、艾斯能）2. 麥角類 鈣離子拮抗劑(思爾明）3.   增加血氧代謝（都可喜）4.   銀杏制劑5.  中藥制劑6.

21、0; 抗氧化劑7. 雌激素8. 谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑,九、  尼麥角林（思爾明）,思爾明具備多重腦代謝改善作用，對記憶力損傷的改善尤其顯著，早期應(yīng)用可減慢癡呆進(jìn)程，減輕早期癥狀。 尼麥角林是麥角堿的衍生物，初期的藥理研究著重于他的擴血管作用，現(xiàn)在認(rèn)為主要藥理機制是(作用于腦代謝，膽堿能、多巴胺能、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，信息轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡)對認(rèn)知功能改善有關(guān)，,1.  對大腦的代謝作用,尼麥角林可改善與缺血和缺氧有關(guān)

22、的腦代謝受損，這可由葡萄糖攝取和利用的增加，蛋白質(zhì)和核酸合成的增加，氧利用的增加得到證實，還可改善缺氧條件下的三磷酸腺苷水平和腺苷酸環(huán)化酶活性。蛋白質(zhì)合成和代謝分子改變會影響記憶的保持和學(xué)習(xí)能力。,2. 對神經(jīng)遞質(zhì)的作用,乙酰膽堿：在老年大鼠中，口服尼麥角林5mg/kg Bid 6周可明顯恢復(fù)（93%）由于年老引起的海馬Ach基礎(chǔ)釋放的減少。相反，在青年大鼠中，尼麥角林對Ach基礎(chǔ)釋放無作用。提示尼麥角林只對老年鼠的膽堿能功能

23、有作用。,,,多巴胺：對小鼠的體內(nèi)研究顯示，尼麥角林可增加腦內(nèi)多巴胺密集區(qū)的多巴胺的轉(zhuǎn)導(dǎo)，對多巴胺系統(tǒng)活性起調(diào)節(jié)作用。 去甲腎上腺素能：口服尼麥角林可增加大鼠腦內(nèi)特定區(qū)域去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物的水平，證實尼麥角林可刺激該神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,,,3.對信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用,目前已經(jīng)肯定，磷酸肌醇（PI）轉(zhuǎn)導(dǎo)是神經(jīng)系統(tǒng)第二信使轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機制，PI參與了老化過程和AD?？诜猁溄橇挚稍黾悠雍图y狀體的基礎(chǔ)PI轉(zhuǎn)導(dǎo)和主動刺激PI轉(zhuǎn)導(dǎo)。,4.對神