林奇綜合征

1、復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔡三軍 2016-4,Lynch綜合征 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院工作介紹,結(jié)直腸癌分類,Lynch綜合征,由于Lynch等人的突出貢獻(xiàn)，HNPCC又被稱為 林奇（ Lynch）綜合征,,,,可歸納為“3-2-1”： 3個(gè)成員2代人連續(xù)1例小于50歲,診斷標(biāo)準(zhǔn)-國際,篩檢標(biāo)準(zhǔn),中國標(biāo)準(zhǔn),基因診斷,Lynch綜合征相關(guān)的主要MMR基因：MLH1 定位于 3p21 MSH2 定位于2p16

2、 MSH6 定位于2p16 PMS2 定位于7p22 其他相關(guān)的MMR還有EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等,檢測MMR功能微衛(wèi)星不穩(wěn)定免疫組織化學(xué)表觀遺傳基因測序,,1987,1993,1994,1997,2002,2007,2009,2014,,發(fā)現(xiàn)MLH1、PMS2為Lynch基因位點(diǎn)，描述Lynch相關(guān)性結(jié)直腸癌的病理學(xué),,首次發(fā)現(xiàn)MLH1表現(xiàn)突變,EPCAM缺失能引起MSH2表觀突變,MMR缺失導(dǎo)致的

3、MSI在Lynch綜合征中被描述，MSH2認(rèn)定為首個(gè)Lynch基因位點(diǎn),,發(fā)現(xiàn)MSH6為Lynch基因位點(diǎn)，發(fā)表BG標(biāo)準(zhǔn),,發(fā)現(xiàn)MLH1表觀突變的遺傳性,,標(biāo)準(zhǔn)化5層分類系統(tǒng)劃分MMR突變的機(jī)制，總結(jié)遺傳咨詢方面的技術(shù),,國外基因研究發(fā)展,MMR突變的菌株中觀察到微衛(wèi)星序列的不穩(wěn)定性增加,,,,,,,,國外代表性研究,對(duì)比國內(nèi)研究,國外研究：病例數(shù)較多檢測開展：IHC結(jié)合MSI的開展IHC開展MSH6, PMS2檢測較早半定量I

4、HC在檢測MMRP中的應(yīng)用測序普遍包含MLH1及MSH2突變檢測，PMS2及MSH6突變檢測開展較少，其它基因更是未見報(bào)道,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,臨床研究,[1]陳瑞武, 莫善兢, 蔡宏, 等. 遺傳性非息肉病性大腸癌（附10個(gè)家族報(bào)告）[J]. 中華消化雜志, 1996(06):19-21. [2]莫善兢. 遺傳性非息肉病性大腸癌[J]. 腹部外科, 1996(02):50-52. [3]許示心, 莫善兢, 蔡宏. 遺傳性

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7、外科雜志, 2008,46(5):370-374.[10]李建勝, 俞美萍, 莫善兢. 遺傳性非息肉病性大腸癌18個(gè)家系64例分析[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志, 2010(06):619-623.,臨床研究,,Amsterdam criteria I:AC I; Amsterdam criteria I:  AC II; Japanese criteria： JC;

8、Bethesda guideline:BG; revised Bethesda guideline： rBG,臨床研究,臨床研究,臨床研究,病理特征,臨床特征,低分化腺瘤常見 粘液腺癌比例升高 多呈膨脹性生長 周圍伴淋巴細(xì)胞浸潤或淋巴樣細(xì)胞聚集,腫瘤發(fā)生早，  平均發(fā)病在45歲左右 好發(fā)于近端結(jié)腸     同時(shí)或異時(shí)結(jié)直腸癌發(fā)生率升高 腸外腫瘤 ：子宮內(nèi)膜、胃、小腸等,分子病理/遺傳學(xué)

9、研究,[1].孫孟紅等, 遺傳性非息肉病性大腸癌患者癌組織的臨床分子病理學(xué)特征. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2001(20): 第55-56頁. [2].蔡崎, 典型遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌家系臨床病理及分子遺傳學(xué)分析. 中國病理學(xué)雜志, 2001. 5(30). [3].Cai, Q., et al., Clinicopathological and molecular genetic analysis of 4 typical Ch

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11、J., et al., Clinical characteristics and diagnosis of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2003. 9(2): p. 284-7. [7].蔡三軍等, 遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌家系及臨床病理特征分析. 中華消化雜志, 2004(02): 第26-29頁.

12、 [8].王朝夫等. 基于外周血hMLH1和hMSH2 mRNA異常確立遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌家系的研究. in 中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2005年學(xué)術(shù)年會(huì). 2005. 中國湖北宜昌.,分子病理/遺傳學(xué)研究,[9].Luo, D.C., et al., Clinicopathological and molecular genetic analysis of HNPCC in China. World J Gastroenterol,

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14、診斷中的應(yīng)用. 中國癌癥雜志, 2006(02): 第128-131頁.[12].王朝夫等, 遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌家系的MLH1基因兩個(gè)胚系新突變. 中華病理學(xué)雜志, 2006(02): 第68-72頁.[13].王朝夫等, MLH1、MSH2基因mRNA突變分析與遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌的基因診斷. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 2006(01): 第32-36頁.[14].顏士巖等, 遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌家系臨床病理特征分析

15、. 中華消化雜志, 2007(12): 第813-816頁.[15].Yan, S.Y., et al., Three novel missense germline mutations in different exons of MSH6 gene in Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer families. World J Gastroenterol, 2007.

16、 13(37): p. 5021-4.[16].Wang, C.F., et al., Two novel germline mutations of MLH1 and investigation of their pathobiology in hereditary non-polyposis colorectal cancer families in China. World J Gastroenterol, 2007. 13(

17、46): p. 6254-8.,分子病理/遺傳學(xué)研究,[17].Zhou, H.H., et al., MLH1 promoter germline-methylation in selected probands of Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer families. World J Gastroenterol, 2008. 14(48): p. 7329-34

18、.[18].Sheng, X., et al., Germline mutation analysis of hPMS2 gene in Chinese families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2010. 16(30): p. 3847-52.[19].Wei, W., et al., Distinct mut

19、ations in MLH1 and MSH2 genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) families from China. BMB Rep, 2011. 44(5): p. 317-22.[20].Chen, W., et al., Identification of chromosomal copy number variations and

20、novel candidate loci in hereditary nonpolyposis colorectal cancer with mismatch repair proficiency. Genomics, 2013. 102(1): p. 27-34.[21].Liu, F., et al., Clinicopathological and genetic features of Chinese hereditary

21、nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). Med Oncol, 2014. 31(10): p. 223.[22].Yuan, L., et al., Immunohistochemistry and microsatellite instability analysis in molecular subtyping of colorectal carcinoma based on mismat

22、ch repair competency. Int J Clin Exp Med, 2015. 8(11): p. 20988-1000.,分子病理/遺傳學(xué)研究,Amsterdam criteria :AC Japanese criteria： JC Bethesda guideline: BG; Fudan  criteria: FD,分子病理-研究進(jìn)展,腫瘤組織中檢測到高度MSI；hMLH1基因第1

23、1個(gè)外顯子檢測到回復(fù)突變,hMSH2與hMLH1蛋白表達(dá)異常與錯(cuò)配修復(fù)基因生殖細(xì)胞突變密切相關(guān),12個(gè)未經(jīng)報(bào)道過的新突變；hMLH1突變集中于外顯子14-16,hMLH1和hMSH2蛋白表達(dá)減低或缺失與HNPCC顯著相關(guān),分子病理-研究進(jìn)展,mRNA 逆轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增后測序,5個(gè)測序家系中發(fā)現(xiàn)3個(gè)病理性突變，2個(gè)未經(jīng)報(bào)道的新突變,僅用BAT26可發(fā)現(xiàn)大部分高度微衛(wèi)星不穩(wěn)腫瘤,測序規(guī)模擴(kuò)大，39個(gè)家系進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)3種未經(jīng)報(bào)道的錯(cuò)義突變以及1種

24、新的SNP包括MSH6,分子病理-研究進(jìn)展,對(duì)PMS2進(jìn)行檢測分析,MLH1-01495,MLH1-01496,MLH1-014973種MLH1基因的新的病理性突變1個(gè)MSH2可能的新熱點(diǎn),進(jìn)行拷貝數(shù)分析,大規(guī)模測序分析，并比較適合中國人群的診斷標(biāo)準(zhǔn),,袁，2015,,優(yōu)化IHC檢測：PMS2與MSH6兩者結(jié)合檢測MMR,簡便準(zhǔn)確。,檢測進(jìn)展,檢測病例數(shù)：1例（1996年）——298例（2015年）檢測方法:基于DNA——基

25、于mRNA擴(kuò)增免疫組化：MSH2,MLH1——MSH6,PMS2測序：直接DNA測序——拷貝數(shù)分析、表觀遺傳分析,,,,,,存在的問題,中國人家系小型化難以收集完整家族史臨床醫(yī)生對(duì)Lynch綜合征認(rèn)識(shí)不足診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用？腸外腫瘤的范圍？系統(tǒng)的診斷治療不足MMR蛋白檢測在一些醫(yī)院尚未普遍納入結(jié)直腸癌術(shù)后常規(guī)檢測國內(nèi)針對(duì)患者的遺傳咨詢服務(wù)缺乏，標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫的尚未建立,思考,中國遺傳大腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)中國人遺傳大腸癌篩