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文檔簡介
1、慢加急性肝衰竭(ACLF)共識討論----肝衰竭定義和分型診斷,王宇明 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染病專科分院,APASL關(guān)于ACLF共識討論的過程,各種形式、所有可包含的共識和印度共識對所有可用數(shù)據(jù)和共識進(jìn)行綜述印度共識2整天的研討活數(shù)據(jù)共享推薦意見的雛形呈現(xiàn)達(dá)成一致的共識和未解決的遺留問題循證醫(yī)學(xué)定義、診斷、疾病持續(xù)時間的意見列出清單最后在網(wǎng)站上發(fā)表在2008年APASL會議上發(fā)布,肝衰竭包括的范圍類型、時
2、間限線和基礎(chǔ)目前定義存在的空白新定義的需要新定義包含的內(nèi)容病原學(xué)普遍性臨床特點(diǎn)診斷治療預(yù)后,慢加急性肝衰竭相關(guān)問題,機(jī) 制,慢性肝炎和亞急性肝壞死的比較,,,,26w,肝衰竭發(fā)生的時間限線,1w,超急性,急性,4w,8w,先前無肝病,亞急性,慢性肝衰竭,AASLD,日本,法國中國,英國,美國,急性肝衰竭,慢加急肝衰竭,4w,6w,8w,12w,美國,印度,英國,慢性肝炎/慢性肝病,自發(fā)失代償慢性肝病,正常肝
3、臟,失代償,器官衰竭,肝功能逐漸惡化,死亡或肝移植,,急性打擊,慢性肝衰竭的急性打擊,時間(年),,正常肝臟,失代償,器官衰竭,肝功能逐漸惡化,死亡或肝移植,,急性打擊,慢加急肝衰竭的結(jié)局,,恢復(fù)到基線,死亡或肝移植,時間(年),,,,,,慢性肝損害,急性肝損害,,慢性肝損害,急性肝損害,,,急性和慢性肝打擊,定義和分型,ACLF定義:英國,,肝功能急劇惡化,病史超過2~4周;通常伴誘發(fā)事件,導(dǎo)致臨床癥狀急劇加重,伴有黃疸、肝性腦病
4、和/或肝腎綜合征和高SOFA/APACHⅡ評分,Sen S. Williams R, Jalan R. Liver 2002,非臨床定義SOFA:器官衰竭是必要的,遲發(fā)的特性時間限線:2-4周?,嚴(yán)重性評估模糊 時間和分值變化?強(qiáng)調(diào)肝病?,ALCF 定義要求(美國,kamath),ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)(無ALF或失代償肝硬化)臨床生化放射學(xué)組織學(xué)ACLF的鑒別標(biāo)準(zhǔn)(有可能在其他情況下出現(xiàn))共同標(biāo)準(zhǔn)(出現(xiàn)在ALF或失代償
5、肝硬化)腹水、顱內(nèi)壓增高,定義ACLF (Diedier Samuel,法國),定義患者組:同源、異種疾病按照病因分組和預(yù)后依賴,不包含在定義中組織病理學(xué)有幫助,推薦經(jīng)頸靜脈肝活檢以評價潛在肝硬化或嚴(yán)重纖維化定義預(yù)后模型獲得ICU和非ICU患者的數(shù)據(jù)肝衰竭進(jìn)展的時間過程:≤ 2周定義治療標(biāo)準(zhǔn):評估治療的效果,日本的ALF/SALF/ACLF(Yasuhiro Takikawa),慢加急肝衰竭定義已知或未知慢性肝病基礎(chǔ)上
6、發(fā)生的急性肝衰竭,伴有腦病和凝血酶原活動度降低(<40%)采用臨床癥狀持續(xù)時間而不是黃疸出現(xiàn)時間,ACLF現(xiàn)行定義存在的缺陷,基本定義慢性肝病患者出現(xiàn)ALF表現(xiàn)肝衰竭之外的器官功能紊亂必須,多少?凝血障礙未考慮凝血功能的評價(包括MELD)膽紅素水平不同的MARS治療對結(jié)果有影響至今未達(dá)成共識目前仍缺乏前瞻性預(yù)后評估,共識:ACLF肝衰竭的定義背景,發(fā)病機(jī)制:尚需更進(jìn)一步的研究黃疸:T.Bil≥5mg/dl(
7、85μmol/L)和凝血障礙(INR≥1.5或凝血酶原活動度<40%)腹水和腦病:由體格檢查確定,共識:ACLF肝衰竭的定義,在慢性肝?。ㄏ惹霸\斷或未診斷) 基礎(chǔ)上,因急性誘因作用,臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙,4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病,Ⅰ型:代償肝硬化參與事件(主要打擊)酒精性肝炎病毒性肝炎藥物性肝炎手術(shù)感染Ⅱ型:失代償肝硬化參與事件感染出血,ACLF的分型,誘 因,ACLF的急性誘因定義,感染性因素嗜肝
8、或非嗜肝病毒乙型肝炎(顯性或隱性)或丙型肝炎再活化其他影響肝臟的感染因素非感染性因素酒精:4周內(nèi)飲酒史肝毒藥物,中草藥自身免疫性肝炎或Wilson病發(fā)作靜脈曲張出血(未達(dá)成共識)外科手術(shù)未知的肝毒因素,臨床特點(diǎn)(Rajiv Jalan,英國),主要病理生理事件炎癥、器官功能障礙、中性粒細(xì)胞功能障礙SIRS與APACHEⅡ和MELD相比是較好的死亡預(yù)測指標(biāo)非對稱性二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制劑)和對稱性二甲基精氨
9、酸(SDMA)二甲基精氨酸評分>1.23提示高病死率IMAR(Ischemia modified albumin)的作用,ACLF的急性誘因,東方主要與感染性病原相關(guān)嗜肝和非嗜肝病毒乙型肝炎的再活化(顯性/隱性)或丙型肝炎其他影響肝臟的感染因素西方主要與非感染因素相關(guān)酒精:4周之內(nèi)的飲酒史肝毒藥物,草藥自身免疫性肝炎突發(fā)或Wilson病外科手術(shù),遠(yuǎn)東地區(qū)急性肝損害病因,Cheng VCC et al Se
10、minar in liver disease,,,,乙型肝炎相關(guān)ACLF,自發(fā)性免疫清除期免疫逃逸期化療或免疫抑制治療后HBV再活化核苷類似物停藥耐藥,HBsAg陰性陽性病人化療后的HBV再活化,Hoofnagle et al Ann intern Med 1982,經(jīng)化療的癌癥病人HBV再活化的發(fā)生和風(fēng)險因素*,*多變量分析結(jié)果,Lau hepatol intl 2008,,,,HBV再活化相關(guān)的免疫抑制,癌癥的強(qiáng)烈化療
11、免疫調(diào)節(jié)藥物(抗細(xì)胞因子)心臟、腎臟和肝移植骨髓移植HIV感染引起的嚴(yán)重免疫缺陷,Lau hepatol intl 2008,利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人發(fā)生暴發(fā)性肝炎的風(fēng)險,224例連續(xù)的惡性淋巴瘤經(jīng)利妥昔單抗治療的隱性乙型肝炎病人納入研究20%發(fā)生暴發(fā)性肝炎隱性乙型肝炎的定義:HBsAg陰性-, PCR測定HBV DNA+,COX比例風(fēng)險模型分析,Hui and Lau et.al. Gastroen
12、terology 2005,,,,英國ACLF病因,Aliment Pharmacol Ther 2006,,,,德國ACLF病因,,,,澳大利亞ACLF病因,Eur J Gastroenterol hepatolo 2000,,,,丹麥ACLF病因,Liver Transpl 2001,,,,韓國ACLF病因,Liver Int 2005,,,,中國ACLF病因,Transpl Proceedings 2005,,,
13、,中國ACLF病因,Indian Gastroenterol 2007,,,,診斷和鑒別診斷,ACLF綜合征的臨床特性,肝功能異常黃疸、低蛋白血癥,腹水循環(huán)障礙在ACLF中,肝硬化循環(huán)改變進(jìn)一步加重;其中包括平均動脈壓( MAP)、全身血管阻力(SVR)、腎血流量(RBF)MARS相關(guān)研究證明可以引起通過有效地改善ACLF的血流動力學(xué),提高患者生存率多器官衰竭門體分流型肝性腦?。≒SE)肝腎綜合征(HRS)高病死率,Se
14、n Liver 2002, Helmy, hepatology 2001,Liver transpl 2001,膽紅素結(jié)果與疾病的嚴(yán)重性,膽紅素升高水平與ACLF嚴(yán)重性一致膽紅素水平高于ALF (!)ACLF經(jīng)MARS治療采用膽紅素作為納入標(biāo)準(zhǔn)(>20mg/dl)人工肝支持系統(tǒng)降低血清膽紅素提高患者生存率,Mitzner, liver transpl 2000& J hepatol 2002, Stange, Liv
15、er transpl 2000, heeman, Hepatology 2002,急性肝衰竭疾病嚴(yán)重性標(biāo)志(1998~2005日本調(diào)查結(jié)果),(Yasuhiro Takikawa),,,,ALCF:診斷實(shí)驗(yàn),目前尚無單項(xiàng)診斷實(shí)驗(yàn)肝活檢:尚無單項(xiàng)組織病理學(xué)特性對ACLF有診斷意義模式1肝細(xì)胞氣球樣變;玫瑰花形成;細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積模式2顯著小管增殖;粗糙的濃縮膽栓;嗜酸性變;高度纖維化,肝臟是ALCF的重要概念嗎?,代償良好慢性
16、肝病遭受直接損傷(首次打擊)→膿毒血癥 (二次打擊) →全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS) →多器官衰竭(MOF)代償/失代償肝病基礎(chǔ)上發(fā)生膿毒血癥(首次打擊) →SIRS →MOF(二次打擊) →嚴(yán)重肝功能障礙,與ALF的區(qū)別,ALF指預(yù)先不存在肝硬化的患者出現(xiàn)凝血異常(通常INR≥1.5)、不同程度的意識改變(腦病),疾病持續(xù)時間少于26周ACLF在慢性肝病(先前診斷或未診斷)基礎(chǔ)上,因急性誘因作用,臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙,4
17、周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病,表 慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別,,,,結(jié) 論,ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜合征ALCF的臨床標(biāo)志是代償良好的肝病發(fā)生急性肝功能障礙;導(dǎo)致黃疸、門體分流型腦病、伴或不伴腹水、多器官功能障礙和預(yù)后不良膿毒血癥加重肝硬化循環(huán)障礙,在ACLF的病理生理過程中起著重要作用,述 評,極具文學(xué)色彩的ACLF定義,大法官Potter Stewart:“I cannot define it,
18、but I know it when I see it.”“我無法定義它,但看到它時我能認(rèn)識它”美國Kamath:“pornography” definition “情色”定義,圖 慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、發(fā)病機(jī)制及癥狀圖解,,脂肪肝,非酒精性肝病,慢性肝炎,無癥狀肝硬化(未診斷),肝硬化(已診斷),失代償肝硬化,,肝炎病毒,非肝炎病毒,細(xì)菌感染(膿毒血癥),酒精及其他毒物,靜脈曲張出血,HBV突破,,黃疸?(
19、是否必須?),膽紅素水平?,首發(fā)癥狀?失代償癥狀?,2、4、6、12周?,腹水?肝性腦病?肝腎綜合征?,靜脈曲張出血?,慢性肝病的組成,急性致傷因素,ACLF“肝衰竭”發(fā)病機(jī)制和癥狀,ACLF共識討論稿的不足或問題(1),ACLF不應(yīng)與肝衰竭割裂開來研究將ACLF分成1、2型是否合理,缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)按草案ACLF與CLF差別只在前者多了一個“急”字,但發(fā)?。?周者如何分類未見說明對CLF如何分型,草案未予明確,ACLF共識
20、討論稿的不足或問題(2),2型ACLF易與失代償性肝硬化的后期相重疊將血清T.Bil定為≥85μmol/L是否恰當(dāng)?失代償性肝硬化或終末期肝病黃疸不一定突出,但在終末期達(dá)到本標(biāo)準(zhǔn)者比比皆是迄今為止發(fā)現(xiàn)ACLF的T.Bil升高十分突出,故眾多學(xué)者提出其界定值應(yīng)≥342μmol/L(20mg/dl),表 肝衰竭的分型,,,,肝衰竭診治指南, 2006, 8,PTA < 40%;CLF:T.Bil<171μmol/L,,,慢加急性肝
21、衰竭(ACLF)定義,Wasmuth等有肝硬化的組織學(xué)改變有肝硬化室驗(yàn)室或超聲證據(jù)最近發(fā)生黃疸、腹水、凝血障礙和/或肝性腦?、颉蠹?,符合肝失代償定義,且須住ICU病房 不存在可影響肝功能的肝細(xì)胞癌(HCC)或代謝性肝腫瘤等在近3月內(nèi)未用免疫抑制治療,Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):195-201.,慢加急性肝衰竭(ACLF)定義,Jalan等有代償性慢性肝病最近因膿毒癥
22、或上消化道出血等發(fā)生肝功能惡化述評:臨床上膿毒癥或上消化道出血等常為肝失代償?shù)谋憩F(xiàn),Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252,慢加急性肝衰竭(ACLF)定義,Schmidt等:8例MARS酒精性肝硬化:6例酒精性脂肪肝:1例Alpha1-AT缺乏癥合并感染:1例評述: 8例病人幾乎都是肝硬化,Schmidt, et al. Liver Transpl, 2001, 7:1
23、034,慢性肝衰竭定義,慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生多種肝功能的進(jìn)行性降低伴有間歇性肝性腦病發(fā)作,是門脈明顯高壓和慢性終末期肝病的標(biāo)志,Diehl AM. Cecil textbook of medicine. 2000. 813-816.,肝衰竭的病理改變,典型改變:肝壞死(包括大塊和亞大塊壞死)及肝功能失代償 - 肝壞死:主要表現(xiàn)為急起全身癥狀如黃疸、肝性腦病 以非氮質(zhì)性為主 - 肝硬化:主要表現(xiàn)為肝功能失
24、代償非典型改變: - 肝細(xì)胞功能的全面癱瘓(paralized)或頓挫(stuned) 而非壞死,如水腫型(肝細(xì)胞高度腫脹) - 肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝衰竭有時亦不完全是失代償: 如ACLF,表 急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別,,,,類型 定 義 亞 型 亞 型 分 型A 急性肝衰
25、竭相關(guān)HE B 門-體分流相關(guān)HE, 且無內(nèi)在肝細(xì)胞疾病C 與肝硬化及門脈高壓 陣發(fā)性HE 誘因型 和/或門-體分流相關(guān)HE 自發(fā)型 (無明顯誘因)
26、復(fù)發(fā)型 持續(xù)性HE 輕型 重型 治
27、療依賴型 輕微HE,表 肝性腦病的新分類法,,,A:acute liver failure; B: bypass; C: cirrhosis,,Ferenci P, et al. Hepatology, 2002, 35:716-721,,,,Sherock S. 2004,表 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鑒別,圖 急性肝衰竭與進(jìn)
28、展性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較,,,,Jalan R. J Hepatol, 2005, 42: S115~S123,ALF: 急性肝衰竭 SALF: 亞急性肝衰竭ACLF: 慢加急性肝衰竭 CLF: 慢性肝衰竭,,692例肝衰竭患者的生存曲線,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所,有(無)肝硬化基礎(chǔ)肝衰竭預(yù)后因素不同,有肝硬化PI=0.022
29、5; Age+1.075×HE +0.275×LogeALT+0.362× LogeTB - 0.751×LogePTA + 0.217× LogeBUN無肝硬化PI=0.016×Age+1.148× HE+0.294× LogeTB -0.826×LogePTA,* HE(肝性腦病)有=1,無=0,預(yù)后指數(shù)(PI),第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感
30、染病研究所,圖 171例肝衰竭(肝硬化 有/無)預(yù)后判斷ROC曲線,PI預(yù)測結(jié)果明顯優(yōu)于MELD公式和Child-Pugh評分,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所,Classification of Liver Failure,Acute Liver Failure (ALF) Encephalopathy within 8 wks of onset diseaseAcute-on-Chronic Liver Failur
31、e (A-CLF) precipitated by sepsis, bleeding, alcohol Chronic decompensation (CLF) progression of end stage liver diseaseClinical manifestations similar – encephalopathy, jaundice, hepatorenal syndrome, systemic vasodi
32、latation, but differences in severity & in patho-physiol. disturbance,新方案的優(yōu)點(diǎn),符合國內(nèi)外學(xué)者的最新認(rèn)識以肝細(xì)胞壞死為主者可歸入ALF或SALF - 二者以2周為界以肝功能失代償為主者可歸入ACLF或CLF - ACLF:慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝功能失代償 (T.Bil≥171μmol/L) - CLF:終末
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