詢證醫(yī)學疾病防治的循證醫(yī)學分析與評價

1、第一節(jié)防治性研究的重要意義,不經(jīng)過嚴格的研究方案證實的一些經(jīng)驗主義的防治措施常?？赡苁清e誤的。 增強免疫力的錯誤療法 雞血療法； 食用胎盤。 感冒的錯誤療法捂汗療法抗菌消炎療法運動療法饑餓療法多種藥物聯(lián)合療法,防治性研究主要解決兩個方面的問題： 1、有效性 即“防治措施”是否有真正的臨床重要意義，是否能真正改善或預防臨床的不利結(jié)局。 要注意下面兩種可能的情況：

2、 ①該措施的效應評價來自嚴格的科研設計，結(jié)果真實可信，但只能產(chǎn)生有限的效果，不能使臨床結(jié)果產(chǎn)生明顯的改善，無顯著的臨床意義。 ②自稱為具有“顯著”臨床效果的措施，但研究中因觀察對象數(shù)量少、缺乏有力的措施避免偏倚的影響，或在一組具有特別特征的人群中觀察，或?qū)πЧ笮〉呐卸ㄈ狈煽康姆椒ǎ紩顾媒Y(jié)果失去真實性。,2、實用性 即“收益”是否超過“損失”，由采用的防治措施可能帶來的效益是否超

3、過由其同時引起的副作用。 這是防治性研究的先決條件，無論措施本身的效力如何，一定要堅持產(chǎn)生的防治效益必須超過其同時引起的副作用。,臨床試驗的分期： 1、Ⅰ期臨床試驗試驗人數(shù) 約10～30人。試驗目的 為臨床藥理學和人體安全性評價，以觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學，確定安全劑量，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。 2、Ⅱ期臨床試驗試驗人數(shù) 約100～300人。試驗目的 初步評價藥物的有效性，

4、并進一步評價安全性，推薦臨床用藥劑量。 3、Ⅲ期臨床試驗試驗人數(shù) 約1000～3000人。試驗目的 進一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標準療法比較，并收集安全用藥的信息。 4、Ⅳ期臨床試驗試驗目的 新藥批準上市后的監(jiān)測，以獲得廣泛使用后不同人群的長期用藥效果，以及遠期或罕見副作用的發(fā)生率。,臨床試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖,臨床試驗（clinical trial）,,,研究對象（病人）,實驗組(干預組）,無效,無效

5、,有效,對照組,有效,,,,,,,,隨機化分組,簡單隨機分組（simple randomization）,分層隨機分組（stratified randomization）,整群隨機分組（cluster randomization）,,例如：將10名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：,簡單隨機分組（simple randomization）,,優(yōu)點：

6、簡單易行，隨時可用，不需要專門工具。缺點：要求在隨機分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。 因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。 但它是理解和實施其他隨機分組方法的基礎(chǔ) 。,,分層隨機分組（stratified randomization）,例如：根據(jù)實驗研究要求， 將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲； 性別分成2層，即男性、女性；

7、 種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。 共計分成18層，每層研究對象隨機組。,,優(yōu)點:增加組間均衡性，提高實驗效率缺點:分組前需要有一個完整的研究對象名單 這一點上具有簡單隨機分組同樣的缺點,,整群隨機分組（cluster randomization）,優(yōu)點:實際工作中易為群眾所接受， 抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力， 因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點:抽樣誤差大

8、，分析工作量大。,,設立對照,原因：,不能預知的結(jié)局 霍桑效應（Hawthorne effect） 安慰劑效應（placebo effect） 潛在的未知因素的影響,方式：,安慰劑對照 自身對照 交叉對照,1）標準對照 （standard control） 以目前臨床公認的治療某病最有效、最規(guī)范的治療方法施加給對照。 效果穩(wěn)定，能保證對照組成員受到合理治療。是最規(guī)范、最常用的一種對照方法。2）空白對

9、照 （blank control） 對照組在試驗期間不給任何處理，僅對他們進行觀察、記錄結(jié)果。 對照組成員在試驗階段未得到任何治療，可造成不良后果,應用時要特別謹慎.可用于病情輕、穩(wěn)定，即使不給任何治療也不會導致病情惡化的疾病如近視。,3）安慰劑對照（placebo control） 給對照組成員施加的是一種沒有藥理活性，但其色、形、味均與試驗的新藥相同的制劑。實質(zhì)上也是一種空白對照。 目的是為消除

10、主觀因素的影響。4）自身對照（self control） 受試者要接受前后兩個階段、兩種不同的處理措施，然后對其效果進行比較。 合格的 對照措施 + 洗脫期 研究因素 + 研究對象 （第一階段） － （wash-out） （第二階段） －   可比性好、節(jié)約樣本量，但 難

11、以做到雙盲。,5）交叉對照（intersection control） 是一種特殊的自身前后對照試驗。 對照措施 + 研究因素 + 第一組 洗脫 合格的

12、 （第一階段） － （第二階段） － 隨機研究對象 研究因素 + 對照措施 + 第二組 洗脫

13、 （第一階段） － （第二階段） － 除自身對照優(yōu)點外，因有同期對照結(jié)果更可靠。,6）潛在對照 （latent control） 試驗期間不設對照，而是以某病以往的高病死率或治療的高失敗率為潛在的對照。 僅在特殊情況下適用，受到很大的局限。7）歷史對照 （historical control） 也稱文

14、獻對照。試驗期間不專門設立對照，而是將該次試驗的結(jié)果與過去文獻資料上類似方法的療效進行比較。 對照組與試驗組可比性很差，一般不提倡。但如惡性腫瘤療效的評價，由于非研究因素的作用較弱，且不同時期的診斷標準都比較統(tǒng)一和嚴格。,,盲法的應用,,單盲（single blind） 研究對象不知分組情況 雙盲（double blind） 研究對象、研究者不知分組情況 三盲（triple blind）

15、 研究對象、研究者、負責資料收集者不知分組情況,第二節(jié)防治性研究的方法,一、立題 臨床干預試驗立題的根本依據(jù)： （1）對欲研究的“處理措施”的作用原理、功用、效力等有一個切實的基本估計。 （2）對于所研究疾病在接受該處理措施后其結(jié)局所受的影響（預防發(fā)病、治愈緩解、改善預后等）有較正確的估計。 立題要有科學性、創(chuàng)新性、可行性。,這里所指的防治措施包括了可以增進健康的所有干預措

16、施?？傮w上可分為以4類：(根據(jù)作用效應進行分類) (1)特異免疫、預防發(fā)病 主要是免疫疫苗效果的研究，另外有些病因明確、單一的慢性病也可預防。 (2)根治疾病、治愈患者 主要針對一些急性病，如手術(shù)切除治療闌尾炎、抗生素治療感染性疾病。 (3)緩解癥狀、防止惡化 主要針對一些難以治愈的慢性病，如降糖藥對于糖尿病，降壓藥對于高血壓病等。 (4)改善預后、延長壽命 如腦血管意外后期的康復治療措施。,二

17、、設計方案的選擇 基本原則: 1、設計方案的科學性 所采用的設計方案所獲得的研究結(jié)果應是真實可靠的，科學的論證強度高。 防治性研究最佳的設計方案首選為隨機對照試驗，其研究結(jié)論真實性強，可靠性高。 2、設計方案的可行性 即所采用的設計方案在具體的研究單位執(zhí)行時，在研究的條件、對象的來源、人力、物力等方面要有所保障；可望在預期的研究時間內(nèi)能完成任務。,三、研究對象的選擇

18、 同一種疾病其病程長短、病情輕重、臨床分型、是否伴有并發(fā)癥等的不同將直接影響防治措施的效果，所以在選擇研究對象時： 1、首先要制訂診斷標準（diagnosis standard） 盡量采用WHO所建議的國際通用標準。另外診斷疾病所采用的檢驗方法和儀器型別都應符合統(tǒng)一診斷標準的規(guī)定。,,（2）制訂納入標準（conclusion standard） 納入標準的要點是從復雜的研究群體中，選擇臨床特點

19、相對單一的對象進行研究。如：Lie KI等進行利多卡因預防心肌梗死后心室顫動的臨床試驗，進入試驗病人條件除符合心肌梗死診斷標準外，規(guī)定：A.癥狀發(fā)作后6小時內(nèi)；B.70歲以下兩條納入標準。 （3）制訂排除標準（exclusion standard） 在納入標準的基礎(chǔ)上再加入排除標準，能更好地控制非研究因素的干擾。如研究者規(guī)定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室傳導阻滯、持續(xù)心動過緩等為排除標準。

20、 但要注意的是嚴格的納入或排除標準雖然提高了可比性，但失去了整體的代表性，可能會影響到結(jié)果的外推。,選擇研究對象應注意的問題： a.選擇的對象應是對干預措施能產(chǎn)生反應的人群 如某疫苗的預防效果評價時，應選擇某病的易感人群為研究對象。 b.選擇癥狀發(fā)作頻繁者為研究對象 如平喘解痙藥物的療效試驗，最好選擇近期頻繁發(fā)作支氣管哮喘的患者為研究對象。 c.

21、選擇干預對其無害的人群為研究對象 如在新藥臨床試驗中，往往將老年人、兒童、孕婦除外，因為這些人對藥物易產(chǎn)生不良反應。 d.選擇能將實驗堅持到底者為研究對象 如一種新藥治療腦出血后肢體癱瘓的臨床試驗研究，常將伴有嚴重肝、腎疾病者或伴有癌癥的患者除外。 e.選擇依從性好的對象 所謂依從性是指研究對象能服從設計安排并密切配合列底的可能性。,關(guān)于“新病例”與“舊病

22、例”的問題： 從原則上講，新發(fā)生而且尚未治療的患者用作療效評價是最佳選擇。因為舊病例從發(fā)病到現(xiàn)在存有多種因素干擾，特別是有過治療史的，很可能在不同程度上留有其影響。 但僅用新患則難以累積足夠的病例，須在較多機構(gòu)且長時間地持續(xù)收集病例，而這樣又有可能混入新的干擾因素。所以有些已經(jīng)治療的患者，可以在其以前所用藥停藥并經(jīng)過一段洗脫期(wash out) 后，再以作用原理完全不同的藥物投用，這樣對藥效評價有時可不產(chǎn)生影響

23、。 但注意：使用舊患時，要充分考慮其背景因子，且判斷定療效時要慎重。,四、估計樣本量大小 干預試驗中影響樣本大小的主要因素： ①干預措施本身效力的大小 即觀察組與對照組出現(xiàn)的結(jié)果差異的大小。 ②第I型(α)錯誤出現(xiàn)的概率 α越小，要求的顯著性水平越高，則所需樣本量越大， 常定為0.05或0.01。 ③第II型(β)錯

24、誤出現(xiàn)的概率 β越小，把握度越高，則所需樣本量越大，一般常將β 定為0.20；0.10；0.05。 ④單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗。 ⑤研究對象分組數(shù)量 分組越多，則樣本量則大。,式中： P1：對照組發(fā)生率； P2：試驗組發(fā)生率； P=（P1+P2）/2； 樣本量的計算要注意： ①以上計算的N是一組人群的

25、大小，如果兩組人數(shù)相等，則全部實驗所需要的樣本量為2N； ②實驗中α和β值一般由研究者根據(jù)需要確定，如要使樣本大一些以保證結(jié)果的可靠性，則可將其數(shù)值定得更小； ③要考慮失訪對結(jié)果的影響，最好在計算的樣本量基礎(chǔ)上增加10-15%作為實際的樣本量。,五、效果衡量的指標及終點的選擇 原則：能最大限度地反映處理措施的效應。 （1）選與處理因素有特異相關(guān)性的指標 如抗結(jié)核治療應選用痰菌

26、陰轉(zhuǎn)為指標。 （2）選用客觀性強的硬指標 不選以主觀感覺為主的軟指標。 （3）選用靈敏度高的指標 如某藥治療缺鐵性貧血，指標：a(癥狀)、b(體征)、c(Hb)、d(血清鐵蛋白含量) a、b、c只有在缺鐵較明顯時才能出現(xiàn)變化，而d則靈敏 。 （4）選用精確性強的指標 ，即重復性好的指標。,分類： (1)定性——計數(shù)

27、 常兩者結(jié)合 (2)定量——計量常用指標： （1）防： 保護率、效果指數(shù)。 （2）治：治愈率、有效率、 N年生存率、病死率。,觀察終點的選擇 應結(jié)合具體的專業(yè)知識定出合理的觀察終點，不能太短（可能有的效應尚未顯示

28、出來），也不能太長（造成失訪者↑，也可能錯過效應高峰期）。,第三節(jié)單個防治性研究證據(jù)的分析評價,一、證據(jù)的真實性評價　　（一）是否真正隨機分配 這是決定防治研究的結(jié)果是否真實的最關(guān)鍵問題； 強調(diào)隨機對照試驗結(jié)果的真實性和可靠性，并不排斥其他非隨機試驗的結(jié)果，但在判定和解釋結(jié)果時，其治療效果的真實性有所差別。 （二）患者的隨訪是否完全 任何觀察病例的丟失，都會直接影響最

29、后的結(jié)果和證據(jù)的真實性。要求丟失病例控制在10％以內(nèi)。　　還要注意觀察期是否合適。,（三）所有隨機分配入組的病例是否均納入分析 意向性治療分析。 （四）防治措施是否在盲法下執(zhí)行　?。ㄎ澹┏擞^察的防治措施以外，兩組的其他處理措施是否完全一致　?。﹄S機入組的兩組病例基線狀況分析,二、證據(jù)的重要性評價　（一）防治措施證據(jù)的效果評價,,反映處理效應和臨床意義的綜合性指標 ：設:CER：對照組某結(jié)

30、局事件發(fā)生率(control event rate) EER：試驗組某結(jié)局事件發(fā)生率(experiment event rate)RRR：相對危險度的減少(relative risk reduction) RRR=(CER-EER)/CER 可用百分率表示 RBI：相對獲益的增加(relative benefit increase) RRI：相對危險性的

31、增加(relative risk increase)(2) ARR：絕對危險性降低率(absolute risk reduction) ARR=CER-EER ABI：絕對獲益增加率(absolute benefit increase) ARI：絕對危險增加率(absolute risk increase),以上兩組指標意義不同： 第（1）組三個指標都只能反映不同處理組某結(jié)局

32、事件發(fā)生率的相對增減量，不能反映臨床相關(guān)危險性到底有多大、無法區(qū)分不同處理效應的具體大??；第（2）組三個指標則反映了不同處理效應的具體差值，臨床意義更大。 例1：某預防性措施 EER=39% CER=50% RRR=(50%-39%)/50%=0.22(22%) ARR=50%-39%=11% 例2：另一預防性措施 EER=0.00039% CER=0.00050

33、% RRR=(0.00050%-0.00039%)/0.00050%=0.22(22%) ARR=0.00050%-0.00039%=0.00011% 可見，上2例雖RRR相同，但臨床意義差別卻很大。顯然，第1個研究比第2個研究更有臨床意義。,,但是第（2）組指標也仍然是一個較模糊的相對性數(shù)據(jù)，尤其當它的值很?。ˋRR<10%）時，也很難判定其臨床意義，如前例ARR=0.00

34、011%，其意義是什么呢？所以，又進一步發(fā)展出以下指標： （3）NNT（The number of patients who need to treated to achieve one additional good outcome）：需要治療的病人數(shù)。 即用某種防治措施后觀察一定的時間，需處理多少病例可以防止1次不利結(jié)局的出現(xiàn) NNT=1/ARR 例1

35、的NNT=1/11%=9.09，表示只需處理9個病例，就可以預防1次不利的結(jié)局； 例2的NNT=1/0.00011%=909090，即需處理近百萬個病例才能防止1次不利結(jié)局的出現(xiàn)。 該指標能充分顯示不同防治措施的效果大小差異及顯然不同的臨床意義。,,同樣方法可以計算有關(guān)副作用出現(xiàn)的大小，即NNH。 NNH（The number needed to harm one more patients

36、from the therapy）：指用某種防治措施處理多少患者，在一定的時期內(nèi)就可以引起1次副作用。 NNH=1/ARI 例3：某治療措施引起的副作用發(fā)生率為64%，而在對照組中出現(xiàn)類似的發(fā)生率為37%。 ARI=︳37%－64%︳=27% NNH=1/27%=4 即上述治療措施每處理4個病例，就會出現(xiàn)1次副作用。,（二）防治證據(jù)效果的精確性評價 計