2018年培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌臨床的研究進(jìn)展

1、1,目 錄,培美曲塞作用機制培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究培美曲塞的使用方法,N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羥基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d] 吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨酸 (培美曲塞),培美曲塞,一種新的、多靶位葉酸拮抗劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。,培美曲塞的化學(xué)結(jié)構(gòu)式,,分子量：516.41,3,培美曲塞的作用機制,同時抑制葉酸代謝途徑中的3個關(guān)

2、鍵酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氫葉酸還原酶（DHFR ）3.甘氨酰核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）,力比泰與其他抗葉酸藥物比較：三靶點協(xié)同抑制作用,賽珍,賽珍,賽珍,賽珍,賽珍,賽珍,賽珍,培美曲塞的作用機制,,賽珍,5,培美曲塞：多靶點協(xié)同作用增強抗腫瘤活性,6,培美曲塞：超強抑制活性,培美曲塞在細(xì)胞內(nèi)FPGS（多聚谷氨酸鹽）作用下多谷氨酸化后，半衰期延長培美曲塞的抑制作用具有時間(T)依賴性和濃度(C)依賴性，多谷氨酸

3、化提高了腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的作用時間和濃度多谷氨酸化的培美曲塞對葉酸依賴性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加,7,培美曲塞：抗葉酸具有腫瘤特異性,多谷氨酸化的過程主要發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，正常細(xì)胞內(nèi)的多聚谷氨酸化要比腫瘤細(xì)胞低得多，因此——培美曲塞抗葉酸代謝的活性具有一定腫瘤特異性培美曲塞不良反應(yīng)較其他抗腫瘤藥物更輕培美曲塞對酶的抑制活性高于其他抗葉酸代謝藥物，多靶點抑制使其不易產(chǎn)生耐藥性。,8,目 錄,培美曲塞概述培美

4、曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究培美曲塞的使用方法總結(jié),非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC),10,National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-1999.,非小細(xì)胞肺癌診斷時的分期情況,大多數(shù)NSCLC診斷時已呈晚期病變,11,晚期NSCLC治療方案,一線治療：含鉑二聯(lián)方案+貝伐單抗（非鱗癌、無腦轉(zhuǎn)移）含鉑二聯(lián)方案二線治療培美曲塞多西他賽吉非替尼埃羅替尼

5、三線治療埃羅替尼吉非替尼,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – v.2.2006,培美曲塞 vs. 多西他賽二線治療NSCLC的III期臨床試驗,Hanna N等,Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol, 2004, 22 (9):1589,13,研究設(shè)計,注：受試患者為既往接受過一個化療方案治療的晚期

6、NSCLC患者，PS評分0-2,14,培美曲塞 vs. 多西他賽中位生存期相當(dāng),,生存患者比例(%),總體生存期（月）,培美曲塞和多西他賽二線治療NSCLC患者的生存期分析,15,培美曲塞 vs. 多西他賽:緩解率相當(dāng),p=0.105,緩解率（％）,,培美曲塞,,多西他賽,16,培美曲塞治療非鱗型非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于多西他賽,培美曲塞二線治療非鱗狀細(xì)胞癌優(yōu)于多西他賽,P＜0.05,17,培美曲塞安全性顯著優(yōu)于多西他賽,18,小結(jié),培美曲塞二

7、線治療非鱗型非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于多西他塞。培美曲塞二線治療NSCLC，血液學(xué)毒性顯著低于多西他賽。,19,培美曲塞一線治療NSCLC,1.卡鉑＋紫杉醇2.順鉑＋紫杉醇3.順鉑＋長春瑞濱4.順鉑＋吉西他濱5.順鉑＋多西他賽,III期臨床研究表明含鉑的兩聯(lián)方案具有相似的客觀緩解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和費用上略有差異。,2008年NCCN的觀點,20,培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究,1. Phase

8、III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC－Methods,Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306,21,培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究,1. Phase III

9、 study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC－Results,Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306,22,23,1. Phase III study of pemetrexed/ci

10、splatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC－Results,培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究,24,培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究,1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/c

11、isplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC－Conclusions,培美曲塞/順鉑方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌，整體療效與吉西他濱/順鉑方案相似，但治療非鱗型非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于吉西他濱，這是第一項報告，不同含鉑雙藥方案治療相同組織學(xué)類型NSCLC，并導(dǎo)致生存期差異的臨床研究，其結(jié)果勢必影響未來的治療策略（世界肺癌大會）。

12、血液學(xué)毒性優(yōu)于吉西他濱,25,培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究,2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLC－Methods,Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s31

13、7,26,2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLC－Results,培美曲塞一線治療NSCLCIII期臨床研究,27,2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs

14、gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLC－Conclusions,培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療非小細(xì)胞肺癌比較，患者在生活質(zhì)量指標(biāo)方面沒有差別，但不良反應(yīng)明顯較輕，尤其是在血液學(xué)毒性如白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等方面。,培美曲塞一線治療NSCLCIII期臨床研究,28,維持治療,維持治療指在個體患者

15、完成初始化療既定的化療周期數(shù),并達(dá)到最大的腫瘤緩解療效后,繼續(xù)采用化療手段的一種延續(xù)治療.在無顯著毒副作用的情況下, 維持治療直至某個設(shè)定的時間點或是直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展.維持治療通常采用誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物,或是與誘導(dǎo)化療藥物無交叉耐藥的另一種藥, 并所用的維持劑量相對較小.,29,JMEN研究設(shè)計,Power: 85% to show HR<1.00 assuming 462 events and HR=0.75; 所有病

16、人均接受VB12、葉酸和地塞米松,研究目的：比較培美曲塞和安慰劑對既往接受4周期含鉑誘導(dǎo)化療未進(jìn)展的IIIB/IV期NSCLC維持治療的療效和安全性入組：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化療；分期、ECOG PS評分、性別、對誘導(dǎo)化療療效、誘導(dǎo)化療非鉑方案以及腦轉(zhuǎn)移等情況均衡,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,30,JMEN研究基線條件,Ciu

17、leanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,31,JMEN研究結(jié)果：主要終點 - PFS,65%,中位PFS顯著提高,50%,進(jìn)展風(fēng)險顯著下降,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,32,JMEN研究結(jié)果：次要終點 - OS,中位OS延長2.83個月，未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異,Ciulea

18、nu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,33,JMEN研究結(jié)果：維持治療非鱗癌獲益更多,,,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,34,JMEN研究結(jié)果：維持治療非鱗癌獲益更多,* Clinical response (CR+PR+SD) was significantly improve

19、d with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population (49% vs 29%, p <0.001).,,,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,35,JMEN研究結(jié)果：不良反應(yīng),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率除貧血外沒有顯著差異,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol

20、 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.Zielinski CC et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8060.,36,JMEN研究意義,JMEN研究是晚期NSCLC治療一項里程碑研究JMEN研究證明維持治療已經(jīng)在晚期NSCLC一線與二線治療間架起了一座橋梁JMEN研究將進(jìn)一步確立培美曲塞在胸部腫瘤中的領(lǐng)導(dǎo)者地位,,,,,,,Ciuleanu TE et al; J

21、Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,37,肺癌放化療,38,CALGB 30407 研究,Govindan R et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 7518.,例,CALGB30407研究結(jié)論培美曲塞+卡鉑+/-西妥昔單抗聯(lián)合放療再以培美曲塞鞏固治療可行且耐受性比較良好,所有病人均接受VB12、葉酸和地塞米松,39,PC+XRT?D,Gadge

22、el SM et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 7569.,PC+XRT?D 研究結(jié)論培美曲塞順鉑同步放化療后多西他賽鞏固治療是III期NSCLC可行治療方案該研究入組仍在進(jìn)行中,所有病人均接受VB12、葉酸和地塞米松,40,小結(jié),培美曲塞對晚期非小細(xì)胞肺癌是一種非常有效的藥物：培美曲塞＋順鉑一線治療效果與吉西他濱＋順鉑相似，但治療非鱗性非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于吉西他濱組；培美曲塞

23、二線治療療效與多西他賽一致，但治療非鱗性非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于多西他賽；培美曲塞維持治療可以顯著延長無進(jìn)展生存期。同步放化療的應(yīng)用也顯示出相當(dāng)?shù)臐摿ε嗝狼c其他化療藥物相比，不良反應(yīng)輕，安全性好，病人容易耐受。,41,目 錄,培美曲塞概述培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究培美曲塞的使用方法總結(jié),42,賽珍®的劑量和使用方法,,用藥前須進(jìn)行血液和生化檢查在進(jìn)行治療前，中性粒細(xì)胞絕對數(shù)(ANC)須≥1500/mm3，血小

24、板計數(shù)須≥100,000/mm3肌酐清除率>45mL/min的患者無需調(diào)整劑量，肌酐清除率<45mL/min的患者不建議 使用培美曲塞®培美曲塞二鈉僅僅以0.9%氯化鈉配制，培美曲塞二鈉與鈣、Ringer液不得混合使用,賽珍,賽珍,賽珍,賽珍,賽珍,43,補充葉酸和維生素B12的益處,血液學(xué)毒性和重度腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)的增加與同型半胱氨酸濃度增高相關(guān)葉酸和維生素B12可降低同型半胱氨酸的濃度補充葉酸和維

25、生素B12——減少毒性療效相當(dāng)依從性更好,44,簡易補充葉酸和維生素B12,賽珍,賽珍,45,推薦劑量調(diào)整方法,根據(jù)以往周期血細(xì)胞最低計數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性調(diào)整劑量,46,賽珍®規(guī)格和劑量,培美曲塞進(jìn)口制劑單劑量為500mg，國產(chǎn)制劑為200mg一支，一般中國成年人標(biāo)準(zhǔn)體表面積為1.6m2左右，治療所需培美曲塞劑量為500×1.6＝800mg，進(jìn)口制劑用量需1.6支；國產(chǎn)用量需4支，不浪費；劑量調(diào)整靈活方