灌裝聯(lián)動線介紹

1、灌裝聯(lián)動線相關設備探討,小容量注射劑設備流程簡圖,,無菌凍干生產線,Vial washer-filling-exterior vial washer: for liquid vialsVial washer-filling-loading and unloading-exterior vial washer: for lyo vials,洗 瓶 機,大多數(shù)凍干產品使用包材為玻璃容器，玻璃容器滅菌前的準備通常為一系列沖洗和淋洗。清洗過程

2、能有效去除附著容器表面的雜質洗瓶機主要對洗瓶的破損率、循環(huán)水質、不溶性微粒數(shù)以及洗后玻瓶的澄明度等進行考察驗證。,洗瓶流程,,洗 瓶 機,洗瓶工藝的基本要求： 洗滌過程玻璃瓶要運行平穩(wěn)，破瓶率小，能適用多種規(guī)格玻璃瓶清洗； 洗滌工藝用水用氣過濾系統(tǒng)應可靠，易處理； 具有不同規(guī)格玻璃瓶的更換； 對循環(huán)水溫度應能調節(jié)；所有與清洗介質接觸部件，均應由316不銹鋼制造；與下游產品之間要有連鎖功能等。,洗 瓶 機,洗 瓶 機,洗瓶機應

3、具有以下功能● WFI的溫度、壓力和壓縮空氣的壓力穩(wěn)定●清洗噴頭通暢性●超聲波洗滌以及循環(huán)WFI的溫度的保持●破瓶問題→進瓶螺桿處易碎瓶，倒瓶處自動監(jiān)測的靈敏性。（造成瓶子的清洗效果不好，碎瓶進入滅菌設備后， 在滅菌設備的層流下，玻璃屑污染洗凈的瓶子）,洗瓶分類：運動方式 連續(xù)式 間歇式功能 帶超聲波 不帶超聲波備注:其清洗原理是：將物體完全浸入液體中，液體在超聲波的作

4、用下產生空化現(xiàn)象，氣泡爆炸產生強烈的機械作用力，這種機械化力使物體表面粘附牢固的污物脫落。,洗 瓶 機,驗證確認內容：計數(shù)功能超聲波效果洗瓶機產量 洗瓶過程玻璃容器的破損率（≤97%） 洗滌效果試驗---澄明度洗滌后固體粒子減少與粒子殘留量檢測 過濾器完整性試驗,洗 瓶 機,驗證確認內容： 洗瓶機產量 洗瓶過程玻璃容器的破損率（≤97%） 洗滌效果試驗 洗滌后固體粒子減少與粒子殘留量檢測 過濾器完整性試驗,洗

5、瓶機-規(guī)格件,隧道烘箱,滅菌烘箱,干熱滅菌烘箱,干熱滅菌烘箱是無菌產品生產中重要的工藝設備，干熱滅菌原理是利用熱傳遞的三種方式（對流、傳導和熱輻射）在百級的環(huán)境下對玻璃瓶或不銹鋼盤等耐高溫的包裝材料進行滅菌去熱原，并將滅菌物冷卻至要求的溫度送出烘箱到下道工序。根據(jù)滅菌方式不同分為二種形式： a.熱輻射型干熱滅菌烘箱 b.熱風循環(huán)式干熱滅菌烘箱,熱風循環(huán)式干熱滅菌烘箱,,分段介紹-預熱段,,分段介紹-高溫段（滅菌段）,

6、分段介紹-冷卻段,其它功能-風壓平衡,其它功能-擋板自動升降,烘箱-設計要求,設計要求內容：設備主要材料---與包材接觸需用316不銹鋼（網(wǎng)帶），內腔至少采用304不銹鋼設備制造質量---箱內外表面拋光，平整、光滑、無凹凸、無劃痕高溫段風機---采用耐高溫風機（400℃）高溫段高效過濾器----采用耐高溫高效（最高耐400℃）上部加熱管---316L不銹鋼具有溫度監(jiān)控、記錄、打印、報警功能各段風壓監(jiān)控在位滅菌冷卻器-

7、--采用熱傳導性好且耐腐蝕風壓平衡,隧道烘箱應具有的功能●溫度分布均勻 一般350℃左右溫度 干熱滅菌的等效滅菌時間Fh＞1000●洗烘瓶室和無菌灌裝室壓差 控制在12.5Pa ~15.0Pa；●設計上能夠方便的進行清潔處理 對輸送網(wǎng)帶定期進行在線(超聲波)清洗； *冷卻區(qū)能夠定期使用化學氣體或電加熱的在線滅菌；,烘箱-設計要求,烘箱-設計要求,驗證內容：空載機械運轉率-

8、--≥98％（實際運轉時間/預計運轉時間）生產能力網(wǎng)帶傳送速度高效過濾器的完整性---DOP（POA）[預留驗證孔]過濾器出口風速和層流狀況---預熱段和冷卻段風速0.6-0.7m/s,高溫段的風速0.7-0.8 m/s層流空氣下封閉工作區(qū)塵埃粒子檢測---百級空載熱（溫度）分布的驗證---±5℃滿載溫度分布的驗證和熱穿透---最冷點也能達到滅菌去熱原要求微生物及內毒素挑戰(zhàn)試驗---內毒素至少下降3個對數(shù)單位

9、出箱瓶子溫度---出烘箱的瓶子溫度≤20-35℃冷卻段SIP,補充-微生物及內毒素調整試驗,微生物致死、細菌內毒素滅活驗證通常被稱為微生物及內毒素調整試驗，此項驗證裝載狀況應為最惡劣裝載（通常稱為最大裝載）保證有足夠數(shù)量的的微生物、細胞內毒素位于最冷點，該試驗證明干熱滅菌過程達到了滅菌、除熱原的溫度和時間要求的基礎上，進一步證明了干熱滅菌、除熱原的有效性。試驗中的微生物和內毒素一般采用枯草桿菌和黑色變種芽孢及大腸桿菌內毒素。對于除熱原

10、過程必須達到3個對數(shù)單位的滅活率。,The thermal cycle is designed to obtain a 3-log pyrogen reduction in 15 min. (D-value) at a temperature of 250°C. Every 46.4°C increase (Z-value) in temperature, reduces the D-value of Escheri

11、chia coli (E. coli) endotoxin by 1-log cycle.,灌裝加塞機,西林瓶灌裝加塞機,灌裝機的作用是把數(shù)量受到控制的藥液有效的分裝到容器（玻璃瓶）中。所灌裝的藥液的量按體積或是重量來確定的。在任何情況下都要求灌裝機分裝的藥液量必須在藥品處方質量標準規(guī)定的誤差范圍內，如果誤差太大會嚴重影響到主要成分的含量。,西林瓶灌裝加塞機-示意圖1,西林瓶灌裝加塞機-剔廢,西林瓶灌裝加塞機-分類,運動方式：

12、 連續(xù)式 間歇式灌裝方式： 蠕動泵灌裝（詳見下頁幻燈） 活塞泵加塞方式： 全加塞 半加塞,西林瓶灌裝加塞機-活塞泵灌裝,西林瓶灌裝加塞機-蠕動泵灌裝,設計要求內容：設備主要材料---與包材接觸需用316L不銹鋼（灌針、膠塞料斗及軌道等）生產能力制造安裝質量---光滑、平整無凹凸無劃痕、穩(wěn)固不晃動真空---有足夠的吸力來吸塞適用多種規(guī)格包材等,灌裝加塞機-設計要求,

13、附加功能-可選稱重（在線抽檢/全檢/剔除）加塞自動上料裝置在線CIP/SIP,驗證要求內容：機械運轉率--- ≥98%計數(shù)功能生產能力---加塞成功率無瓶止灌率灌裝精度倒瓶率瓶子破率,灌裝加塞機-驗證要求,西林瓶灌裝加塞機-帶隔離器,隔離器技術在生物制藥領域主要應用于保護產品生產過程中不受交叉污染或外部環(huán)境影響---無菌保證；保護人員遠離高活性和毒性物質（如: 青霉素類等高致敏性藥品、避孕藥品、激素類、抗腫瘤類

14、化學藥品、放射性藥品、強毒微生物及芽胞菌制品加工或操作病原體等）--健康；保護環(huán)境遠離高活性和毒性物質的無控制的傳播—安全。隔離技術一些典型的應用無菌檢驗無菌生產（配液；灌裝/分裝；取樣；稱量；凍干等）毒性防護（分裝；配料；混合；整粒；稱量等）醫(yī)院藥房生物制藥隔離毒性物質圍堵生物安全防護實驗動物飼養(yǎng)靜脈藥物配置（PIVAS）外科手術,西林瓶灌裝加塞機-帶隔離器,隔離器,屏障技術,常見的隔離系統(tǒng),RABS: Rest

15、rictive access barrier systems,限制通道的屏障系統(tǒng)。 RABS可以分為主動（Active)和被動式（Passive)C-RABS:Closed-restrictive access barrier systems,密閉式限制通道的屏障系統(tǒng)。ISOLATOR:隔離裝置,被動性RABS 系統(tǒng)-開式與閉式,開式RABS,閉式RABS,封閉式RABS,RABS的定義有以下7項標準,硬性隔板，在生產和操作人

16、員之間形成實體的隔離；單向流，達到ISO 5潔凈度級別；采用手套和自動裝置，以避免灌注時人員進入；設備的傳輸系統(tǒng)應能避免產品暴露在不潔凈的環(huán)境中；表面高度消毒處理；環(huán)境達到ISO 7潔凈級別；干預極少，且在干預后需及時清除污染，門要上鎖。,隔離器,隔離系統(tǒng),Full isolator line,,,ISOLATOR 1,ISOLATOR 2,,ISOLATOR 3,RTP無菌傳輸口,膠塞無菌隔離傳輸方案-1,西林瓶灌裝加塞機

17、-RTP,膠塞無菌隔離傳輸方案-1(RTP接口),幾種隔離系統(tǒng)的區(qū)別,隔離系統(tǒng),【無菌環(huán)境】???屏障種類比較,隔離器重要參數(shù),1. 壓差（過濾器前后、隔離器內外）2. 塵埃粒子3. 氣流速度（工作面）4. 溫度5. 濕度6. 漏率（手套、隔離器）7. 清洗（WIP、CIP)8. 滅菌(VHP),西林瓶灌裝加塞機-帶隔離器,無菌型隔離器共同特征正壓/負壓系統(tǒng)壓力監(jiān)控系統(tǒng)主體由316L不銹鋼和鋼化玻璃建造清洗噴槍

18、VHP在位滅菌裝置RTP（快速傳遞接口）排水系統(tǒng)排污系統(tǒng)通風過濾系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)傳遞門互鎖手套箱照度,可選項：溫度控制濕度控制風速監(jiān)空塵埃粒子監(jiān)測微生物監(jiān)測,隔離器參數(shù)測定儀器-1,隔離器參數(shù)測定儀器-2,隔離聯(lián)動線- Mock up（1：1）,凍干機滅菌或凍干工藝運行期間，隔離器不能滅菌。（泄漏）同一產品幾批連續(xù)生產時，隔離器不用滅菌。（經驗證）,Pressure,隔離聯(lián)動線-風險分析,功能故障風險

19、估計概率、結果、避免的方式是否是GMP相關驗證類別,驗證,泄漏率不同功位的壓差氣流流速潔凈級別的確認高效過濾器的完整性VHP滅菌功能,KANGHONG SAGENT Feb 19, 2008,典型的VHP滅菌周期,滅菌工藝研究,Airflow patternTemperature mappingChemical indicat

20、orsBiological indicators,環(huán)境監(jiān)控,自動進出料系統(tǒng),手動進料和出料,產品在敞口和A級環(huán)境下，采用人工轉運。搬移需要重復繁重的工作，需要高技能。 ---------高風險,手動進料和出料,自動進出料-固定式,自動進出料系統(tǒng)-移動式,自動進出料系統(tǒng)-移動式,自動進出料系統(tǒng),進料星狀輪,作用:1.將從傳送帶傳過來的西林瓶,傳到 推進傳送帶排列整

21、齊.2.安裝有傳感器,可以避免造成擁擠3.根據(jù)西林瓶的規(guī)格可以更換功能,,自動進出料系統(tǒng),推進傳送帶,作用:1.將一列一列的西林瓶排好等 待被推進到積累盤內 2.具有防滑設計3.推進傳送帶也是出料傳送帶,,自動進出料系統(tǒng),橋盤,作用:橋盤的作用是將西林瓶從推進傳送帶推到凍干機擱板上.,積累盤 積累一定數(shù)量的西林瓶組成 橋盤 連接凍干機的部分 中間盤 是凍干機

22、的一部分,,橋盤,積累盤,中間盤,自動進出料系統(tǒng),二.進、出料順序,,,,,,,,,,,,,,,,,,自動進出料系統(tǒng),,進出料系統(tǒng)與隔離艙進行整合.,自動進出料系統(tǒng),SCADA 控制,機械控制區(qū),進出料系統(tǒng),兩個凍干機系統(tǒng),典型的控制系統(tǒng)圖解 (帶2個凍干機和2個進出料系統(tǒng)),自動進出料系統(tǒng),系統(tǒng)測試和工廠驗收,進出料系統(tǒng)與隔離器系統(tǒng)進行整合,采用虛擬的灌裝和壓蓋生產線界面,,Where?,,How?,凍干機,凍干原理,凍干機系統(tǒng),

23、凍干機的結構和組成,真 冷凍系統(tǒng)（制冷系統(tǒng)）空 真空系統(tǒng)冷 循環(huán)系統(tǒng) 凍 液壓系統(tǒng) 干

24、 CIP、SIP系統(tǒng)燥 氣動系統(tǒng)機 電器控制系統(tǒng) 箱體結構,,,,,,,,,,,凍干機系統(tǒng),,,,,,,冷阱冷卻速率 冷阱最低溫度 極限真空 冷阱捕水量 真空泄漏率 板層溫度分布 板層溫度設定點控制 板層升溫和降溫速率 板