磺達(dá)肝癸鈉(arixtra)

1、急性心肌梗死藥物治療,任紅杰,基本概念,2000年歐洲心臟病學(xué)會（ESC)和美國心臟病學(xué)會（ACC)對AMI做出新的、更精確的定義： 有典型的心肌壞死生化標(biāo)記物（肌鈣蛋白或CKMB）升高與回落，同時具有下列一項者即可診斷為心肌梗死: ① 有心肌缺血癥狀 ② 出現(xiàn)病理性Q波 ③ ST段抬高或壓低 ④ 冠狀動脈介入治療后,

2、當(dāng)臨床上具有與心肌缺血相一致的心肌壞死證據(jù)時,應(yīng)被稱為“心肌梗死”。滿足以下五項中任何一項標(biāo)準(zhǔn)均可診斷為心肌梗死：,2007全球心肌梗死統(tǒng)一定義:,急性心肌梗死:,心臟生化標(biāo)志物(cTn最佳)水平升高和(或)降低超過參考值上限(URL)99百分位值,同時至少伴有下述心肌缺血證據(jù)之一:    　　缺血癥狀;    　　ECG提示新發(fā)缺血性改變[新

3、發(fā)ST-T改變或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)];    　　ECG提示病理性Q波形成;    　　影像學(xué)證據(jù)提示新發(fā)局部室壁運動異?；虼婊钚募G失。,突發(fā)心源性死亡(包括心臟停搏),通常伴有心肌缺血的癥狀,伴隨新發(fā)ST段抬高或新發(fā)LBBB,和(或)經(jīng)冠脈造影或尸檢證實的新發(fā)血栓證據(jù),但死亡常發(fā)生在獲取血標(biāo)本或心臟標(biāo)志物升高之前。 基線cTn水

4、平正常者接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)后,如心臟標(biāo)志物水平升高超過URL99百分位值,則提示圍手術(shù)期心肌壞死;心臟標(biāo)志物水平超過URL99百分位值的3倍被定義為與PCI相關(guān)的心肌梗死。,基線cTn水平正常者接受冠脈搭橋術(shù)(CABG)后,如心臟標(biāo)志物水平升高超過URL99百分位值,則提示圍手術(shù)期心肌壞死。與CABG相關(guān)的心肌梗死的定義為心臟標(biāo)志物水平超過URL99百分位值的5倍,同時合并下述一項:新發(fā)病理性Q波;新發(fā)LBBB;冠脈造影證實

5、新發(fā)橋血管或冠狀動脈閉塞;新出現(xiàn)的存活心肌丟失的影像學(xué)證據(jù)。  病理發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死。,基本概念,急性冠脈綜合征 ( acute coronary syndrome ACS) 是因冠狀動脈粥樣斑塊急性破裂，釋放大量的促凝物質(zhì)（脂質(zhì)、組織因子等），通過內(nèi)源性和外源性凝血途徑，導(dǎo)致血栓形成，最終引起冠狀動脈不完全或完全閉塞，使心肌發(fā)生缺血或不同程度壞死的一組臨床綜合征。,,,,,急性冠脈綜合征

6、 無ST段抬高 ST段抬高 不穩(wěn)定心絞痛 急性心梗 非Q波心梗 Q波心梗,,,,,,,,,不穩(wěn)定斑塊與穩(wěn)定斑塊,AT各階段的治療方案不同,Libby P. Circ 2001;104:365,,,介入治療ASA氯吡格雷肝素/LMWHGP IIb/IIIa 拮抗劑Beta受體阻滯劑,改善生活方式控

7、制危險因素 ASA他汀類,控制危險因素ASA氯吡格雷Beta受體阻滯劑ACEI他汀類,無癥狀一級預(yù)防,急性期(MI, IS),穩(wěn)定的CAD PAD二級預(yù)防,CK- MB或肌鈣蛋白升高－STEMI,肌鈣蛋白升高－NSTEMI或者不升高－UA,不穩(wěn)定心絞痛,急性心肌梗死,ST段抬高 + － 不穩(wěn)定斑塊 紅

8、血栓 白（灰）血栓 完全閉塞 非完全閉塞 溶栓（纖溶） 抗栓不溶栓 早期PCI 高危病人PCI,ACS發(fā)病機制,,,,4. 斑塊破裂, 內(nèi)容物膽固醇,

9、炎癥(hs-CRP) (他汀類),3. 血小板粘附/活化/聚集 (阿斯匹林,氯吡格雷, GPIIb/IIIa抑制劑),2. 激活凝血過程 (肝素/低分子肝素),1.血栓形成、心肌缺血/壞死后 (?-受體阻滯劑，硝酸鹽等),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血小板,GP IIb/IIIa 受體,,,,,,纖維蛋白原,凝血酶,纖維蛋白凝結(jié),,,,,,,

10、,急性冠脈綜合征的病理生理過程 和潛在的藥理學(xué)干預(yù),,AMI緊急處置,持續(xù)心電、血壓監(jiān)測臥床建立靜脈通道充分鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜吸氧阿司匹林或氯吡格雷糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào),AMI藥物治療,挽救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β-受體

11、阻滯劑減少心肌氧耗 β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI & ARB & 醛固酮抑制劑調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 他汀類藥物,,,,,,,AMI藥物治療,挽救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β-受體阻滯劑減少心肌氧耗

12、 β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI & ARB & 醛固酮抑制劑調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 他汀類藥物,,,,,,,再灌注治療,溶栓治療介入治療,盡快、充分、持續(xù)開通“罪犯”血管挽救瀕死心肌，挽救生命時間就是心肌，時間就是生命,溶栓治療適應(yīng)證,I類適應(yīng)證 兩個或以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高（胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2mV，肢體導(dǎo)聯(lián)

13、≥ 0.1mV），或提示AMI病史伴左束支傳導(dǎo)阻滯，起病時間75歲。IIb類適應(yīng)證 a. ST段抬高，發(fā)病時間12~24h，有進(jìn)行性胸痛和廣泛ST段抬高 b. 高危心肌梗死，就診時收縮壓>180mmHg和（或）舒張壓>110mmHgIII類適應(yīng)證 ST段抬高，起病時間>24h，缺血性胸痛已消失或僅有ST斷壓低者不主張溶栓,2001年ACC/AHA修訂

14、的AMI治療指南,溶栓治療,禁忌癥1.任何時間發(fā)生過出血性腦卒中，一年內(nèi)發(fā)生過缺血性腦卒中或腦血管事件；2.顱內(nèi)腫瘤；3.近期（2~4周）活動性內(nèi)臟出血（月經(jīng)除外）；4.可疑主動脈夾層；5.入院時嚴(yán)重且未控制的高血壓（>180/110mmHg）;6.目前正在使用治療劑量的抗凝藥（INR2~3）,已知的出血傾向；7.近期創(chuàng)傷史，包括頭部外傷，創(chuàng)傷性心肺復(fù)蘇或較長時間（>10min）的心肺復(fù)蘇7.近期外科大手術(shù)；

15、8.近期在不能壓迫部位的大血管穿刺；9.曾經(jīng)使用鏈激酶或?qū)ζ溥^敏的患者，不能重復(fù)使用鏈激酶；10.妊娠；11.活動性消化性潰瘍,溶栓藥物,正常情況下，體內(nèi)的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)保持平衡以維持血液的流動狀態(tài)、防止血栓形成。 纖維蛋白溶解(簡稱纖溶)系統(tǒng)是抗凝血系統(tǒng)的重要組成部分，它能使體內(nèi)產(chǎn)生的局部的纖維蛋白凝塊隨時得到清除。在病理狀態(tài)下，血液處于高凝狀態(tài)，容易形成纖維蛋白，可發(fā)展成血栓性疾病，若增強纖溶酶活性則可促使血栓溶解。

16、,第一代 鏈激酶或重組鏈激酶 (SK) 尿激酶 (UK)第二代 單鏈尿激酶(SCU-PA ） 組織型纖溶酶原激活劑（t－PA） 重組組織型纖溶酶原激活劑（rt－PA） 尿激酶原（PRO-UK）第三代 重組纖溶酶原激活劑（r-PA）-瑞替普酶 組織型纖溶酶原激活劑突變體（TNK-tPA）-替萘普酶 葡萄球菌激酶（SAK）,溶栓藥物,第一代溶栓藥,具

17、有非纖維蛋白特異性，通過直接或間接作用使循環(huán)中和血栓部位無活性的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，對血栓部位或循環(huán)中纖溶系統(tǒng)均有激活作用，在溶解血栓的同時，導(dǎo)致全身纖溶系統(tǒng)激活。,第二代溶栓藥,共同特點是高度選擇性溶栓,不影響全身性纖溶,作用時間長,纖維蛋白原消耗量少, 冠脈再通率高。,第三代溶栓藥,均為t-PA的衍生制劑，為t-PA的突變體或變異體，其血藥半衰期長，可以靜脈注射，不必靜脈點滴，溶栓作用強，出血副作用小。,從C族β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)

18、液制取、具有抗原性的蛋白質(zhì)。分子量約47000～50000Da，含有414個氨基酸。1943年發(fā)現(xiàn)溶栓作用，1955年用于臨床。 作用：鏈激酶與纖溶酶原前激活劑形成復(fù)合物（1：1），產(chǎn)生構(gòu)象變化，暴露出纖溶酶原的活性部位，然后催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓中的纖維蛋白。 鏈激酶溶解纖維蛋白原并且消耗凝血因子Ⅴ、Ⅶ，故應(yīng)用鏈激酶后，創(chuàng)傷皮膚部位和傷口出血機會增加，因此，應(yīng)用鏈激酶時應(yīng)延遲4-6小時后應(yīng)用

19、抗凝藥。,鏈激酶(streptokinase),應(yīng)用方法： 150萬單位60分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)注射，停用鏈激酶后再用抗凝治療或抗血小板藥物(如阿司匹林)治療。 應(yīng)用鏈激酶治療數(shù)日后，其抗鏈激酶滴度可迅速比給藥前增高50～100倍，并持續(xù)4～6個月， 該期限內(nèi)不能再度應(yīng)用鏈激酶作為溶栓劑。,【不良反應(yīng)】 出血、發(fā)熱和過敏反應(yīng)、血壓下降、心動過緩，發(fā)生率可高達(dá)10％。 血壓下

20、降及心動過緩是由于釋放的組胺和緩激肽所致。血壓下降的發(fā)生與靜滴速度成正比，故一般應(yīng)控制在每分鐘1000U/kg之內(nèi)。 冠脈注射時，再灌注性心律失常(冠脈再通的標(biāo)志)發(fā)生率可高達(dá)80％，最常見的是快速性室性自主心律及頻繁室性早搏。 禁用于外科手術(shù)、產(chǎn)褥期(10天以內(nèi))、潰瘍或癌性出血、新近腦內(nèi)出血、明顯的出血傾向等。,從人尿液分離或從人胚腎細(xì)胞培養(yǎng)液制取的類胰蛋白酶。1951年發(fā)現(xiàn)作用，60年代用于臨床，6

21、5年日本生產(chǎn)，90年我國生產(chǎn)。,尿 激 酶(urokinase),作用特點,藥物入血后迅速滲入血栓內(nèi)部激活血栓中的纖溶酶原,起內(nèi)溶栓作用;部分藥物激活循環(huán)中的纖溶酶原,起表面溶栓作用。,UK無抗原性和致熱源性,人體內(nèi)無抗體存在,可多次重復(fù)靜注。因其價格便宜，在我國廣泛應(yīng)用。,使用方法,常規(guī)給藥方法：150萬單位 30分鐘內(nèi)靜脈滴入. 加速給藥治療：UK300萬U,即150萬U靜推,繼以2萬U/kg30min內(nèi)滴入后再給50萬

22、U。歐洲使用：用2次，每次100萬單位靜脈滴入，間隔1小時。,不良反應(yīng),出血血壓下降再灌注心律失常,內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，存在于血液的絲氨酸蛋白酶。它可催化纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶。1991年上市。 特點 ① 具有高度的血栓纖維蛋白親和力和選擇性，對血循環(huán)纖溶系統(tǒng)幾無影響，因此血液中纖維蛋白原濃度改變較小，而不致發(fā)生全身性血液失凝狀態(tài)，但仍可產(chǎn)生出血傾向。② 可靜脈給藥，血漿t1/2 5～10分鐘。經(jīng)肝降解，故需持續(xù)給藥以維

23、持藥效。停藥后血栓再形成的發(fā)生率也不低。,組織型纖溶酶原激活劑(tissue type plasminogen activator, t-PA),該藥已通過生物工程技術(shù)DNA重組成功（rt-PA）（商品名：愛通立），在體內(nèi)滯留時間是t-PA的10倍。,給藥方法,標(biāo)準(zhǔn)的3小時輸注法 美國FDA批準(zhǔn)的總劑量為100mg。首先10mg靜脈注射，之后的第一小時內(nèi)50mg，之后每小時20mg稱為標(biāo)準(zhǔn)的3小時輸注法。90分鐘加

24、速給藥法 GUSTO試驗采用90分鐘加速給藥法： 15mg靜脈推注，其后30分鐘內(nèi)靜脈滴注50mg或者按照0.75mg/kg劑量靜脈滴注（最大劑量50mg）， 剩余35mg60分鐘內(nèi)靜脈滴注。 GUSTO 試驗發(fā)現(xiàn)，90分鐘加速給藥法比標(biāo)準(zhǔn)的3小時輸注法有更快的溶栓作用。,給藥方法,半量給藥法 國內(nèi)常采用 8mg靜脈推注，42mg在90分鐘內(nèi)靜脈滴注，冠狀動脈開通率也較高。,輔助治療,溶栓前靜脈注射肝素5000U

25、，然后以起始劑量1000u/h持續(xù)滴注，肝素劑量根據(jù)多次APTT值調(diào)整，APTT值應(yīng)維持在用藥前50-70秒。 肝素應(yīng)用至少48小時！,重組纖溶酶原激活劑（r-PA）,是t-PA單鏈非糖基缺失變異體, 與纖維蛋白無親和力, 半衰期比t-PA長6倍,溶栓作用強5.3倍,血漿清除率低4.3倍。,商品名：瑞替普酶,RAPID2研究(1996)： 60、90minIRA開通率及TIMI血流rPA明顯

26、好于rt-PA,需PTCA者亦明顯低于rt-PA。INJECT研究 (1995)： 6010例AMI患者rPA與SK比較,降低病死率、院內(nèi)卒中、出血事件、再梗死,兩者作用相同,而房顫、心源性休克、心衰、高血壓發(fā)生率、ST段回降比率,rPA明顯優(yōu)于SK。,使用方法,10U+10U靜脈推注,給藥間隔30min。 用藥過程中也需要充分抗凝，肝素的 應(yīng)用同rt-PA,溶栓藥用藥原則： 1. 力爭盡早

27、用藥，防止組織壞死。血栓溶解程度與血栓形成的時間有關(guān)。AMI應(yīng)在癥狀出現(xiàn)6小時內(nèi)進(jìn)行。 2. 首次負(fù)荷劑量 中和抗體和抗纖溶物質(zhì)。 3. 與抗栓藥聯(lián)合應(yīng)用,溶栓治療的局限性,1．溶栓藥物使梗死相關(guān)血管開通率的極限為75－95％，TIMI 3級只有30-55％2．自靜脈給藥到血管開通需要一定時間≥35分鐘3．臨床判斷再灌注指標(biāo)無特異性，不可能都做冠脈造影4．嚴(yán)重出血并發(fā)癥為0.5-1%，并且不可預(yù)測5．有禁忌

28、癥，不是所有的病人都可溶栓6. 殘留冠脈狹窄，妨礙存活心肌的恢復(fù)7. 晚期再缺血、再梗死發(fā)生率高8. 高危病人效果不理想,STEMI 患者應(yīng)在90 min內(nèi)盡早進(jìn)行直接PCI治療 對于90分鐘內(nèi)無法進(jìn)行直接PCI的患者應(yīng)在30分鐘內(nèi)進(jìn)行溶栓治療,2007 STEMI focused update recommendation,2007 STEMI 修訂指南,介入治療,直接PTCA補救性PTCA延遲PTCA,AMI藥物治療,挽

29、救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類、 β-受體阻滯劑減少心肌氧耗 β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI & ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調(diào)脂藥物,,,,,,,促血栓的形成因素,●血管壁的損傷 機械因素、炎癥、化學(xué)、免疫●血液成分改變 血小板數(shù)增

30、多或功能亢進(jìn)、凝血因子濃度先天性或獲得性增高、抗凝血機能減低和纖維蛋白溶解活性減低●血流異常 血液粘滯度增高及(或)血流改變,抗栓藥物,◎ 抗血小板藥 ◎ 抗凝血藥,,抗血栓形成,抗血小板藥,阿斯匹林氯吡格雷 GPⅡb/Ⅲa拮抗劑,抗血小板藥物作用環(huán)節(jié),,阿斯匹林（ASA）,乙酰水楊酸，經(jīng)典解熱鎮(zhèn)痛藥物，50年代發(fā)現(xiàn)可延長出血時間，60年代發(fā)現(xiàn)抑制血小板功能。70年代報道其機制與抑制前列腺素的合成有關(guān)。,阿斯匹林（A

31、SA）,,作用：鎮(zhèn)痛，消炎，抗栓半壽期 5~20min峰值時間 3~5h劑量 抑制血小板 75~150mg/日 止痛退熱 600mg/日 抗風(fēng)濕 6000mg/日抑制機制 ：ASA使COX-1多肽鏈529位絲氨酸殘基乙?；姑甘Щ?。 阻斷花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)變?yōu)檠ㄋ谹2（TXA2 ）。,,,,,,,,,COX 1 Se

32、r 529-OH,COX 1 Ser529-OCOCH,,,阿斯匹林,水楊酸,失活,阿斯匹林對COX-1的抑制作用較強，因血小板不能合成新的環(huán)氧化酶，阿斯匹林的作用的恢復(fù)需要等待新生血小板進(jìn)入血循環(huán)。但由于只需更新10%的血小板即可使血小板功能低下狀態(tài)恢復(fù)，故仍需每日服用才能維持療效。,ASA療效,能減少心腦周圍血管事件20~40% 血栓性動脈粥樣硬化過程的一級和二級預(yù)防有效（23%）（Antithrombotic Tria

33、lists’ Collaboration,2002） 降低急性心肌梗死死亡率為23%（Second International Study of Infarct Survival,ISIS-2,1988） 降低中年男性首次心肌梗死5年死亡率44% （Physician’s Health Study,1988-1989） 降低缺血性腦卒中發(fā)病率 20%~30%(腦出血發(fā)

34、生率 1/1000),ASA應(yīng)用劑量第六屆美國胸科醫(yī)師學(xué)會,ASA應(yīng)用有效的疾病及其劑量 疾病 最小有效劑量（mg/d）高度心血管危險的男性 75高血壓

35、 75穩(wěn)定性心絞痛 75不穩(wěn)定性心絞痛 75急性心肌梗死

36、 160短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中 50重度頸動脈狹窄 75急性缺血性腦卒中 160,,,,阿司匹林反應(yīng)性以及阿司匹林抵抗

37、的概念,阿司匹林抵抗”（aspirin resistance AR）臨床阿司匹林抵抗：治療劑量的阿司匹林不能預(yù)防缺血性心血管事件的發(fā)生生化阿司匹林抵抗：從化驗的結(jié)果來分析，一個或幾個血小板功能試驗（如延長出血時間，阻止血小板聚集，抑制血栓素合成等）有不良結(jié)果。,氯吡格雷（波立維）,ADP受體（P2Y12）拮抗劑噻吩并吡啶（Thienopyridine)衍生物藥代動力學(xué) 腸道吸收，代謝迅速，血漿中主要代謝物為無

38、活性的羧基酸— SR26334，需在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用轉(zhuǎn) 變?yōu)橛谢钚源x物才能抑制血小板聚集,波立維對血小板功能抑制作用,?抑制血小板聚集（75mg/日）作用時間： 起效： 2小時 （39.0 ?17.0%） 穩(wěn)定期： 3~7天 停藥后： 7~10天,氯吡格雷（波立維）抑聚機制,

39、選擇性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集及隨后的放 大反應(yīng)，拮抗血小板ADP受體（P2Y12受體），抑制腺苷酸環(huán)化酶下調(diào)，酪氨酸殘基蛋白磷酸化， 抑制GPIIb/IIIa活化，阻斷GPIIb/IIIa與Fg結(jié)合,氯吡格雷（波立維）對血小板功能其他抑制作用,降低TF促凝活性抑制血小板-單核細(xì)胞聚集體形成抑制P-選擇素生成抑制活化的GPⅡb/IIIa與纖維蛋白原結(jié)合,氯吡格雷（波立維）用法與劑量,用法： 口服 腸道吸收快，

40、不受食物影響，故無需考 慮飯前或飯后。劑量： 75mg,每日一次,波立維 副作用與實驗室監(jiān)測,,?副作用 出血輕 引起中性粒細(xì)胞減少和血小板減少 與ASA近似（中性粒細(xì)胞減少為0.10%， ASA為0.17%）? 實驗室監(jiān)測 近年來，有研究提出氯吡格雷抵抗的說法，針對抗血小板藥效，有研究建議可進(jìn)行血小板功能監(jiān)測。,CREDO 研究

41、氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量給予越早獲益越大,P< 0.05 vs. 300 mg LD,ALBION 研究更高劑量氯吡格雷血小板抑制率更高、起效更快300mg vs 600mg vs 900mg,最大血小板抑制 (5 µM ADP),時間 (小時),(%) 抑制率,,,600mg負(fù)荷劑量達(dá)到300mg所能達(dá)到的血小板最大抑制的時間縮短,,,,,,,,Montalescot G et al. J Am Coll Ca

42、rdiol 2006; 48:931-938.,,GPⅡb/Ⅲa拮抗劑,1、單抗 Abciximab（ReoPro）-阿昔單抗2、短肽 Eptifibatide（Integrelin）-埃替巴肽3、非肽 Tirofiban（MK-383,Aggrastat-TM）- 替羅非斑 Lamifiban,Abciximab （阿昔單抗）（一）,1、結(jié)構(gòu)： 人－鼠嵌合血小板單抗7E3的Fab片段2、分子量：

43、47.6KD3、血漿半衰期：10～30 min4、排泄：不清楚5、適應(yīng)癥：PCI，頑固性不穩(wěn)定心絞痛6、劑量： （1）PCI 靜脈注射0.25mg/kg，隨后以0.125ug/（kg · min） ×12h 靜脈滴注，最大劑量可達(dá)標(biāo)10ug/min （2）不穩(wěn)定心絞痛 作PCI前18～24h及作PCI后1h以10

44、 ug/min靜脈滴注18～24h，沖擊劑量為0.25mg/kg,阿昔單抗（二）,作用機制 一、阻斷纖維蛋白原受體而抑制血小板聚集 二、減少組織因子誘發(fā)血小板所介導(dǎo)的凝血生成，延長活化的凝 血時間 三、促進(jìn)溶栓作用 1、增加血塊多孔性，阻止血塊回縮 2、減少凝血酶激活的纖溶酶抑制物形成，有利纖溶 3、

45、抑制血小板對于PAI-1和α-顆粒膜蛋白(GP 140) 的釋放 4、降低FXIII 介導(dǎo)的纖維蛋白交鏈 四、抑制血小板－白細(xì)胞，血小板－血小板相互作用,Eptifibatide（ 埃替巴肽）,1、結(jié)構(gòu)：根據(jù)蛇毒Barbourin介離素（disintegrin）的Lys-Gly-Asp（KGD）結(jié)構(gòu)合成的一種環(huán)狀七肽（Heptapeptide）2、分子量：0.832 KD3、血漿半衰期：2.5 h4、

46、排泄：～50%腎排出5 、適應(yīng)癥：不穩(wěn)定心絞痛、無Q波心肌梗死、PCI6、劑量： （1）不穩(wěn)定心絞痛 靜脈注射180ug/kg，隨后靜滴20ug/（kg · min） ×72～96h （2）PCI：靜脈注射135ug/kg，隨后靜滴0.5ug/（kg · min）×20～24h,Tirofiban（替羅非斑）,1、結(jié)構(gòu)：含RGD的肽類酪氨酸類似物2、分子量：0

47、.49KD3、血漿半衰期：2 h4、排泄：39%～69%腎排出5、適應(yīng)癥：不穩(wěn)定心絞痛、無Q波心肌梗死6、劑量：靜脈滴注0.4ug/（kg · min）×30 min, 隨后 以0.1ug/（kg · min）繼續(xù)滴注48～108 h,GPIIb/IIIa拮抗劑副作用,,? 副作用 1.出血 30% (穿刺部位） 2.血小板減少 3

48、.增加死亡率（orbofiban) 4.抗體? 出血處置 1.停藥（半壽期短，如Tirofiban,Eptifibitide) 2.輸注血小板 3.血液透析（半壽期長，滯留血循環(huán)中) 4.局部加壓,0.2%（<50?109/L) (eptifibatide. Tirofiban)0.69%(<20?109/L) (Abciximab),GPIIb/IIIa拮抗劑治療的目前評價,

49、,? 降低死亡率及非致命MI發(fā)生率20%，而主要好處是減 少MI的發(fā)生，而不是降低死亡率（10項國際性研究， 觀察人數(shù)>32000） ? 療效持續(xù)6個月以上? 急性冠脈綜合癥中哪些亞組適用尚不清楚 ? PCI術(shù)前應(yīng)用患者獲益較大,體內(nèi)凝血過程是一個復(fù)雜的生理、生化、病理過程，它包括血管、血小板及凝血系統(tǒng)三方面的功能。另外，還有纖維蛋白溶解系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)密切相關(guān)。 抗凝血藥可通過影響凝血過程中的不

50、同環(huán)節(jié)以阻滯血液凝固，而用于防治血栓形成。常用的有肝素及口服抗凝劑。,抗凝血藥,,2007 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療),不管是否接受再灌注治療，除口服阿司匹林以外，每天加服氯吡格雷75 mg（ class I，level A）,氯吡格雷的治療時間至少為14天（level B）考慮侵入性治療/PCI的患者，應(yīng)該使用600mg負(fù)荷劑量以更快達(dá)到血小板功能的抑制（class IIa，level B）年齡 <75歲，無論是否

51、接受再灌注治療，均推薦用300 mg氯吡格雷口服負(fù)荷量（class IIa，level C），而長期的（如1年）氯吡格雷維持治療（每天口服75 mg）( class IIa, level C）服用氯吡格雷的患者如果準(zhǔn)備行CABG，則必須停用氯吡格雷至少5天，最好7天（class I，level B）,所有接受PCI的STEMI患者，如果沒有阿司匹林抵抗、過敏或出血風(fēng)險增加的情況，應(yīng)每日口服阿司匹林162~325 mg 此后

52、長期每日口服阿司匹林75~162mg,2007 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療),金屬裸支架（BMS）至少1個月,雷帕霉素洗脫支架（SES）至少3個月,紫杉醇支架（PES）至少6個月,（class I，level B）,不建議在事件發(fā)作后的頭12個月內(nèi)暫時中斷雙重抗血小板治療 （阿司匹林＋氯吡格雷） （class I，level C）,所有置入DES的STEMI患者，如果沒有高出血風(fēng)險，推薦每天服用氯吡格雷75 mg至少12個月

53、 置入BMS的患者氯吡格雷則至少使用1個月，最好持續(xù)用藥12個月（如患者處于高出血風(fēng)險，氯吡格雷至少使用2周）（class I，level B）,2007 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療),肝素,同質(zhì)異型的物質(zhì)屬于粘多糖家族的多聚糖多糖鏈混合物分子量為 3000 - 45000 道爾頓,肝素的抗凝作用(1),與AT-III結(jié)合，催化滅活含絲氨酸基團凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa和 XIIa 這是

54、肝素抗凝作用的主要機制，只有那些含有單個戊糖的肝素才能與AT-III結(jié)合。,肝素的抗凝作用(2),與肝素輔助因子II結(jié)合，催化滅活凝血因子IIa 肝素促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI，滅活 組織因子+VIIa復(fù)合物,肝素的抗凝作用(3),與血小板的作用 肝素結(jié)合vWF，影響血小板的黏附，與肝素引發(fā)的出血有關(guān)。肝素在不同條件下分別可促進(jìn)或抑制血小板聚集,【臨床藥理】 口服不吸收。

55、 肌內(nèi)注射后可形成大血腫，故僅能深部皮下注射(小劑量)或靜脈給藥。 在肝臟中被肝素酶所代謝，少量由腎排泄。肝腎功能不全者其t1/2延長。,肝素的局限性(1),藥代動力學(xué)局限性—— 肝素可與血漿蛋白、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，使肝素的抗凝效應(yīng)個體差異極大，必須監(jiān)測APTT,肝素的局限性(2),物理學(xué)局限性—— 肝素對與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子Xa不

56、起作用.無法滅活與纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合IIa,一旦停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的IIa造成凝血活性的反彈，是血栓再閉塞的重要原因,肝素的局限性(3),生物學(xué)局限性—— 包括骨質(zhì)疏松癥和血小板減少癥(HIT)。 骨質(zhì)疏松癥是由于肝素與成骨細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致破骨細(xì)胞激活所致；,肝素的局限性(3),生物學(xué)局限性----血小板減少癥(HIT) 多在應(yīng)用肝素5-10天后發(fā)生，發(fā)生率3-5%。肝素與血小板因子4

57、(PF4)結(jié)合，形成了與HIT抗體結(jié)合的抗原，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng).分子量在4200 Da以上的肝素具有引起HIT的潛在可能(14個糖單位） 。,低分子量肝素（LMWH）,1976年: 開始對肝素進(jìn)行解聚 標(biāo)準(zhǔn)或未解聚肝素平均分子量為12000 - 15000道爾頓低分子肝素平均分子量為5000道爾頓左右,普通肝素和低分子肝素的差異,低分子肝素的優(yōu)勢,LMMH平均分子量為4500 ~ 5000 Da，分布范圍在1000 ~

58、 10 000 Da。 UFH與LMWH的抗凝活性、藥物動力學(xué)特性以及其它生物學(xué)方面的所有差異都來自于LMWH結(jié)合力較低。,低分子肝素的優(yōu)勢,結(jié)合靶點 生物學(xué)效應(yīng) 臨床意義凝血酶 抗Xa / IIa 比率增加 出血并發(fā)癥降低蛋白 抗凝效應(yīng)預(yù)測性更高 無需監(jiān)測抗凝效應(yīng)巨噬細(xì)胞

59、 通過腎臟機制清除 血漿半壽期較長，皮下 注射 每日1-2次血小板 受PF4影響小，肝素依 HIT發(fā)生率較低 賴性抗體發(fā)生率較低成骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞活化減低 骨質(zhì)

60、減少發(fā)生率較低,,,,,,普通肝素,15000,法安明 Dalteparin,6000,5400,速碧林 Nadroparin,4500,克賽 Enoxaparin,4300,抗因子IIa活性,對血小板因子4的敏感性,非特異性結(jié)合,抑制凝血酶的產(chǎn)生,18個糖單位,抗因子Xa活性,對血小板因子4的耐受性,無非特異性結(jié)合,較少抑制凝血酶的產(chǎn)生,低分子肝素的分子量分布與其抗凝活性的關(guān)系,普通肝素與低分子肝素：,低分子肝素2:1 - 4:1

61、長固定高無需低小,抗 Xa:IIa 活性比值血漿半衰期清除率生物利用度需 aPTT 監(jiān)測對 PF4 的敏感性對血小板抑制作用,普通肝素1:1短不固定低需要高大,超低分子肝素,磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux) 戊糖一個完全人工合成的抗凝藥，Xa因子抑制劑主要以藥物原型由尿液排出， 健康人中半衰期t½ = 17 – 21小時,磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux),化學(xué)結(jié)構(gòu):

62、 硫酸五糖類化合物,對凝血參數(shù)---- 單劑量對APTT 的影響很?。ㄆ胀ǜ嗡刂苯訙缁罨罨蜃覫I（凝血酶），因此普通肝素會影響Aptt）對血小板----0.35-30mg范圍單劑量Fondaparinux 不會明顯影響凝血酶和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集,Fondaparinux 作用機制,Fondaparinux Sodium 不影響華發(fā)林、乙酰水楊酸、吡羅昔康和地高辛的藥效學(xué) 不影響穩(wěn)態(tài)時地高辛的藥代動力學(xué),F

63、ondaparinux 藥物相互作用,Fondaparinux ---- Arixtra®,已作為抗深靜脈血栓藥物在歐洲上市 Arixtra® 重大下肢矯形外科手術(shù)預(yù)防靜脈血栓 髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)中預(yù)防靜脈血栓 治療深靜脈血栓和肺栓塞,LMWH具有以下優(yōu)點 1 副作用比較輕微 ,出血、血小板減少和骨質(zhì)疏松比較少見 ; 2 生物活性和劑量 -反應(yīng)較易預(yù)測 較少與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞

64、結(jié)合。 3 生物利用率高 ,皮下注射吸收率 >90 %; 4 使用方便 ,可在院外皮下注射 ,根據(jù)體重調(diào)整劑量 ,無需實驗室監(jiān)測 ; 5 生物半衰期長 ,每日皮下注射 1～ 2次即可,溶栓治療的患者至少接受48小時的抗凝治療（class I，level C），可持續(xù)使用8天（如果抗凝治療超過48小時，推薦使用普通肝素以外的藥物，因為延長普通肝素治療時間存在發(fā)生肝素誘導(dǎo)性血小板減少的風(fēng)險）（class I，level A）,2

65、007 修訂指南 ( 關(guān)于抗凝藥物治療),目前療效確切的三種治療方案,普通肝素 （UFH） UFH:（IV 60 U/kg，最多4000 U），12 U/kg/h靜脈滴注（最多1000 U /h），調(diào)整并維持APTT至對照的1.5~2.0倍之間（50~70 s）（level C） 多用于溶栓治療后48h內(nèi),75y,禁止初始快速靜脈注射，且皮下注射的劑量也減少至0.75 mg/kg，每12小時1次如果肌酐清除率&l

66、t;30 ml/min，不論年齡大小，皮下注射量均為1.0 mg/kg，每24小時1次LMWH維持劑量治療應(yīng)該在住院觀察期間持續(xù)使用8天（level A）,2007 修訂指南 ( LMWH) AHA/ACC唯一認(rèn)定伊諾肝素療效與UFH相當(dāng),磺達(dá)肝癸鈉（在血清肌酐<3.0 mg/dl的前提下）：初始劑量2.5 mg靜脈注射，隨后2.5 mg皮下注射，每天1次?；沁_(dá)肝癸鈉維持劑量治療應(yīng)該在住院觀察期間持續(xù)使用至8天（l

67、evel B）,2007 修訂指南 ( 抗凝治療),術(shù)前使用UFH者,根據(jù)手術(shù)需要可予以UFH再次靜脈推注,但同時進(jìn)行血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的協(xié)同抗凝;也可應(yīng)用比伐盧定 (class C)術(shù)前使用依諾肝素者,如距最后一次皮下注射的時間<8小時,無需額外給藥;如介于8~12小時,則應(yīng)靜脈給予依諾肝素0.3 mg/kg (class B),已接受抗凝、擬行PCI的患者,可推薦方案,2007 修訂指南 (

68、抗凝治療),AMI藥物治療,挽救瀕死心肌 再灌注治療防止再梗死 抗栓治療降低心臟負(fù)荷 硝酸酯類藥減少心肌氧耗 β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu) ACEI & ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調(diào)脂藥物,,,,,,,,硝酸酯類藥物,硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）

69、二硝酸異山梨醇酯（消心痛） （Isosorbide Dinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）,概況,1846年合成，1867年英國愛丁堡一名醫(yī)生Lander Brunton發(fā)現(xiàn)其治療作用。自1879年William Murreli 首次報告硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）治療心絞痛。今天硝酸酯仍然是治療冠心?。–HD）心絞痛療效可