肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌武科大圖文并茂

1、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌,消化內(nèi)科李杰,病史簡介,患者 男 72歲 入院時間2015年1月6日主訴：右上腹痛半年余主要陽性體征：肝緣位于右肋下4橫指門診彩超：肝左葉實質(zhì)性占位灶,輔助檢查,血常規(guī) 白細(xì)胞6.1*109/L，中性 77%，血紅蛋白122g/L生化 堿性磷酸酶 187.5U/L，白蛋白31.8g/L r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 210.7U/L腫瘤標(biāo)記物 甲胎蛋白6.5ng/ml

2、 CEA>100ng/ml，CA19-9 265u/ml,診斷： 原發(fā)性肝癌? 肝血管瘤？ 膽管細(xì)胞癌？,定義,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌指發(fā)生在包括二級膽管在內(nèi)的末梢側(cè)的原發(fā)性膽管細(xì)胞癌,約占膽管細(xì)胞癌的10%。在原發(fā)性肝臟惡性腫瘤中占5%,膽管細(xì)胞癌是指發(fā)生于肝內(nèi)膽管（即左、右肝管第1級肝內(nèi)分支以上）的癌腫，屬原發(fā)性肝癌的一種 ，根據(jù)其發(fā)生部位分為末梢型膽管癌（肝內(nèi)膽管癌）及肝門部膽管癌 膽管癌是

3、指源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽總管下端的膽管的惡性腫瘤肝細(xì)胞肝癌是指肝細(xì)胞表達(dá)了癌基因，由正常的肝細(xì)胞變成了癌細(xì)胞,病因（尚不完全清楚）,發(fā)病相關(guān)因素包括：囊性膽管疾病、肝內(nèi)膽管結(jié)石、硬化性膽管炎、慢性寄生蟲感染、先天性膽道閉鎖等，可能與膽管的慢性炎癥有關(guān) 與肝細(xì)胞癌不同：多無乙肝病史,HBsAg 陽性率低,肝功較好,不合并肝硬化,病理特點,目前根據(jù)日本肝癌研究會(the Liver cancer study group Of Jap

4、an)分類，依據(jù)腫瘤大體表現(xiàn)可分為三型：腫塊型、管周浸潤型和管內(nèi)型。其中腫塊型最多見，管內(nèi)型外科手術(shù)切除后預(yù)后好于其他類型,病理特點,腫塊型膽管細(xì)胞癌常較大,直徑5～20cm,質(zhì)地較硬,壞死、出血范圍小且少見,囊性變罕見,可有衛(wèi)星灶 這些表現(xiàn)與典型的肝細(xì)胞癌的大體表現(xiàn)(質(zhì)地較軟,中心常伴壞死、出血及囊性變等)有所不同 組織學(xué)上，ICC為具有豐富纖維基質(zhì)的未分化或分化很差的腺癌，與其他腺癌(如大腸癌肝轉(zhuǎn)移、膽管硬化型肝癌)

5、鑒別較為困難,臨床表現(xiàn),ICC多發(fā)生于60～70歲，小于40歲發(fā)病者罕見，男性稍多于女性，但無明顯優(yōu)勢 早期無明顯癥狀，可表現(xiàn)為不適、疲勞、消化不良等非特異癥狀，晚期可出現(xiàn)腹痛、體重下降、腹部包塊 伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道感染時,常有腹痛、發(fā)熱和黃疸,檢查發(fā)現(xiàn)肝臟腫大、上腹部腫塊等 血行轉(zhuǎn)移較少而淋巴道轉(zhuǎn)移多見,輔助檢查,生化檢查腫瘤標(biāo)記物B超 CTMRIPTC(經(jīng)皮肝穿刺膽道造影）穿刺活檢,生化檢查,堿性磷酸酶(

6、AKP) 和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST) 輕度升高, 腫瘤晚期可出現(xiàn)膽汁淤積的特征(如血清膽紅素、堿性磷酸酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高) ,但均無特異性,對診斷的幫助不大 可有中度貧血、白細(xì)胞升高,腫瘤標(biāo)記物,尚未發(fā)現(xiàn)一種特異性很高的腫瘤標(biāo)志物： 血清AFP 值常為陰性 CEA升高較常見,可占46.2 % 血清CA199升高有一定的輔助診斷價值 當(dāng)CA199 >100μ/ ml (正常值< 40μ/ ml)

7、 時,診斷敏感性為89 % ,特異性為86 %,B超,為診斷ICC 首選。具有診斷率高、無創(chuàng)、患者痛苦小、經(jīng)濟(jì)的特點。ICC 包塊多顯示回聲稍高且雜亂不均,邊界不清不規(guī)則增厚的聲影,可見管狀結(jié)構(gòu)被擠壓到周邊為特征 B超檢查的診斷準(zhǔn)確率達(dá) 72%～85.6%。本病由于 缺少血供,在彩色多普勒 超聲中多呈乏血性表現(xiàn),CT,是ICC 檢查最重要的手段之一,尤其ICC 在螺旋CT 雙期動態(tài)掃描中有特征性表現(xiàn),因而對IC

8、C的檢出和定性都有很大幫助,平掃腫瘤多數(shù)表現(xiàn)為肝內(nèi)單發(fā)的低密度不規(guī)則腫塊 增強掃描可見病灶于動脈期無強化或輕度強化，強化形式多樣，不同程度出現(xiàn)環(huán)狀或索條狀強化等 靜脈期進(jìn)一步強化 延遲掃描期持續(xù)強化，并隨著時間的推移病灶逐漸充填式強化，強化范圍逐漸增大，最后病灶強化密度等于或略高于肝實質(zhì)三期增強表現(xiàn)為“慢進(jìn)慢出”特點肝包膜回縮征,圖1a 　肝左葉低密度腫塊,邊緣示散在更低密度陰影,腫塊邊緣模糊圖1b 　動脈期病灶呈結(jié)節(jié)狀

9、及網(wǎng)格樣強化　圖1c靜脈期結(jié)節(jié)狀及網(wǎng)格樣強化更加明顯,鄰近肝內(nèi)膽管擴張　圖2a 肝左葉及右前葉類圓形低密度腫塊, 邊緣尚清晰,腫塊前外側(cè)肝內(nèi)膽管擴張　圖2b靜脈期病灶內(nèi)呈線條樣強化圖2c 延遲3 min病灶仍持續(xù)強化且強化范圍增大,,A．動脈期顯示肝右葉類圓形腫塊周邊呈環(huán)狀強化(箭)，中心呈片狀強化；B．門靜脈期顯示腫瘤中心呈高密度強化,圖1　CT增強顯示左肝外葉腫塊,邊緣明顯增強。　 圖2　肝左葉外側(cè)殷腫塊延遲增強,其遠(yuǎn)側(cè)膽管擴

10、張。,,,,MRI,可很好地觀察肝實質(zhì)、膽管樹和血管結(jié)構(gòu)的異常。肝內(nèi)局部異常信號,病灶邊界欠清晰,在T1加權(quán)像上顯示低密度腫塊,在T2 加權(quán)像上顯示高密度腫塊,前者并可顯示大血管與腫瘤間的解剖關(guān)系 在顯示小的肝轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫塊侵犯門靜脈有一定的優(yōu)勢,PTC,PTC 可顯示出腫瘤以上的膽管,狹窄呈不規(guī)則型或V 字型狹窄,或發(fā)現(xiàn)擴張的肝內(nèi)膽管腔內(nèi)息肉樣充盈缺損,表面不規(guī)則;同時,還可獲得細(xì)胞學(xué)檢查標(biāo)本 浸潤生長的ICC

11、不易診斷，經(jīng)皮肝穿刺膽道造影( PTC) 可顯示正確的擴散程度,肝穿刺活檢,在B超和CT檢查的基礎(chǔ)上,對可疑的病例及時行B 超引導(dǎo)下肝穿刺活檢,是一項很有價值的診斷手段,能幫助在術(shù)前明確診斷 缺點：術(shù)前肝穿刺活組織檢查可能引起出血、膽汁性腹膜炎、休克、感染、腫瘤針道轉(zhuǎn)移等多種嚴(yán)重并發(fā)癥,故多不主張,診斷,臨床早期診斷非常困難,本病臨床表現(xiàn)多樣化,無高危人群和特異性臨床表現(xiàn)是誤診的主要原因。下列情況出現(xiàn)考慮此診斷：B 超、CT 檢查

12、提示肝內(nèi)占位,并伴有不同程度肝內(nèi)膽管擴張,腫瘤血供不豐富,可合并肝門淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,門靜脈癌栓少見較少合并肝硬化,多合并結(jié)石與化膿性感染,而肝功能尚好CEA、CA199、堿性磷酸酶、膽紅素、γ—GT、膽汁酸可升高AFP、HBsAg 陽性率不高,鑒別診斷,肝細(xì)胞癌肝血管瘤肝膿腫肝轉(zhuǎn)移瘤,肝細(xì)胞癌（HCC ),大多有肝炎、肝硬化病史 AFP常呈陽性一般質(zhì)地較軟,病灶中央可出血、壞死、囊變,周圍肝包膜常表現(xiàn)外凸,很少

13、合并膽管擴張,常伴門脈癌栓。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌,質(zhì)地較硬,常合并膽管結(jié)石及膽管擴張,周圍肝包膜常內(nèi)陷,易包繞門脈血管,不直接侵犯至管腔內(nèi) CT表現(xiàn)為肝表面波浪狀、結(jié)節(jié)狀,向外突出,而無肝包膜回縮征;病灶內(nèi)密度不均,可見不同程度出血、壞死及囊變;增強掃描呈“快進(jìn)快出”型。腫塊周圍膽管擴張少見 ICC較HCC更易肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, HCC更易侵犯肝靜脈系統(tǒng),,,,,肝膿腫,病史：肝膿腫多見于年老體弱者，對感染的抵抗力減弱者、糖尿病及體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)

14、皮系統(tǒng)功能下降臨床出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、肝區(qū)疼痛以及白細(xì)胞數(shù)升高，而AFP 值陰性等臨床指標(biāo)CT:平掃表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)類圓形或不規(guī)則形的低密度，邊界清晰或不清晰，中心液化壞死區(qū)呈更低密度，少數(shù)病灶內(nèi)內(nèi)可出現(xiàn)氣液平 增強時可出現(xiàn)典型的膿腫三層結(jié)構(gòu)，即中心液化壞死區(qū)，中間為肉芽組織形成的膿腫壁，外圍為膿腫壁周圍的水腫帶,,,,多發(fā)膿腫,,,轉(zhuǎn)移瘤,肝臟是轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位，胃腸道癌、肺癌、乳癌容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移CT表現(xiàn)：平掃病灶表現(xiàn)為邊

15、界清晰的多發(fā)或單發(fā)類圓形低密度，少數(shù)為等密度；增強掃描病灶可明顯強化，亦可強化不明顯，病灶邊界較平掃更清晰，病灶可顯示 “牛眼征”臨床有原發(fā)腫瘤史,鑒別困難者應(yīng)行穿刺活檢,,乳癌單發(fā)肝轉(zhuǎn)移,,結(jié)腸癌多發(fā)肝轉(zhuǎn)移,肝血管瘤,肝血管瘤CT平掃邊界較肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌清楚, 呈單發(fā)或多發(fā)邊界清晰的類圓形低密度，少數(shù)病灶可為等密度，少數(shù)病灶內(nèi)可見鈣化。增強掃描：動脈期病灶呈邊緣性強化，隨著時間的推移強化部分逐漸向中心填充，延時掃描病灶可呈均一性

16、強化,,,,,小結(jié),肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌：慢進(jìn)慢出，肝包膜回縮征肝細(xì)胞肝癌：快進(jìn)快出肝血管瘤：快進(jìn)慢出肝轉(zhuǎn)移瘤：牛眼征+原發(fā)病灶肝膿腫：膿腫三層結(jié)構(gòu),病史簡介,患者 男 72歲 入院時間2015年1月6日主訴：右上腹痛半年余主要陽性體征：肝緣位于右肋下4橫指門診彩超：肝左葉實質(zhì)性占位灶,輔助檢查,血常規(guī) 白細(xì)胞6.1*109/L，中性 77%，血紅蛋白122g/L生化 堿性磷酸酶 187.5U/L，白蛋白

17、31.8g/L r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 210.7U/L腫瘤標(biāo)記物 甲胎蛋白6.5ng/ml CEA>100ng/ml，CA19-9 265u/ml,磁共振：考慮肝臟多發(fā)腫瘤性病變，來源于膽管可能,診斷： 膽管細(xì)胞癌,治療,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有如下的特點, 這些特點決定其治療與肝細(xì)胞肝癌不同: (1) 膽管細(xì)胞癌屬于少血供的腫瘤, 因此, 通過肝動脈栓塞, 往往不能起到阻滯腫

18、瘤的血供, 介入治療效果差 (2) 膽管細(xì)胞癌易出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 特別是肝門區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 因此, 外科醫(yī)生需要對患者進(jìn)行淋巴清掃。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是手術(shù)治療失敗的常見原因,(3) 膽管呈樹枝狀多級分支結(jié)構(gòu), 膽管細(xì)胞癌可以沿膽管蔓延, 故切緣陽性率高(4) 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌只有到腫瘤足夠大時, 才出現(xiàn)腹痛、腹脹和消化不良癥狀, 此時患者就醫(yī)時往往失去手術(shù)切除的機會; 肝門區(qū)腫瘤患者常會出現(xiàn)黃膽就診, 腫瘤盡管不大,

19、但因周圍存有大的血管, 手術(shù)難度大, 沒有足夠的切緣, 容易復(fù)發(fā)(5) 膽管細(xì)胞癌屬于腺癌, 對放療相對不敏感, 不能手術(shù)切除的腫瘤單純放療只能起到姑息效果,治療目前仍以手術(shù)為主,盡管手術(shù)切除率不高,仍應(yīng)爭取根治性肝切除,提高長期生存率 手術(shù)方式包括腫瘤切除、肝葉段(半肝) 切除、膽腸吻合和Whipple 等術(shù)式 此外因本病常經(jīng)淋巴向外擴散,術(shù)中要仔細(xì)清掃十二指腸韌帶內(nèi)的纖維結(jié)締組織,手術(shù)治療,Chu報道顯示ICC經(jīng)保

20、守治療和肝葉切除的平均生存時間分別是1.8個月和12.2個月，似乎意味著手術(shù)切除病灶的預(yù)后顯著優(yōu)于其他治療方案。Jarnagin等報道，對于肝內(nèi)膽管癌，肝葉切除手術(shù)是最值得選擇的治療方案。在經(jīng)手術(shù)治療的患者中，三年生存率為40-60%。五年生存率在20-40%之間，手術(shù)死亡率約10% 適用于該腫瘤的肝葉切除必須完全做到切緣無殘留，無轉(zhuǎn)移，無播散，無廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,手術(shù)治療,韓國park等臨床研究了155 例不能手術(shù)切除的I

21、CC 患者，隨機分為兩組（TACE 治療組72 例和支持治療組83 例），結(jié)果在TACE 組有23％的患者腫瘤部分緩解。TACE 治療組的中位生存期為12.2個月，對照組中位生存期為3.3 個月（P ＜0.001）,介入治療TACE（化療栓塞術(shù)）,德國Thomas 等研究了TACE介入治療115 例無法手術(shù)切除的ICC 患者，共進(jìn)行了819 例次化療栓塞術(shù)（平均7.1次／例），平均間隔時間為4周。結(jié)果顯示：中位生存期和平均生存時間為13

22、個月和20.8 個月；1年存活率為52％、2年為29％、3年為10％腫瘤血供情況和Child分級B級是影響預(yù)后的獨立危險因素,療效好：濃度正相關(guān)，肝組織是其他器 官的100-400倍；瘤區(qū)高于正常 肝組織5-20倍 毒副作用低：其他器官藥物濃度低，肝 臟已降解部分化療藥

23、,介入治療TACE（化療栓塞術(shù)）,化 療 藥 特 點,CCNSC對癌細(xì)胞殺傷強而快，濃度時間曲線中，濃度關(guān)系大，濃度增加一倍，作用增加十倍 CCSC對癌細(xì)胞的殺傷弱而慢，濃度時間曲線中，與時間成正比,吡柔比星THP,屬CCNSC，進(jìn)入細(xì)胞核，抑制DNA聚合酶阻斷核酸合成，使細(xì)胞終止于G2期，不進(jìn)入M期迅速分布于血細(xì)胞內(nèi)，5分鐘血漿被廓清，轉(zhuǎn)移至肺脾腎等組織，膽汁糞便排泄不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)，心臟毒性,順鉑DDP,CCNS

24、C，改變正常復(fù)制摸板功能，影響DNA復(fù)制藥代：分布半衰期25-49分，消除半衰期58-73小時，約90%以上藥 物與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)清除緩慢，5天僅排除27-54%不良反應(yīng)：①腎毒性（水化）； ②胃腸道100%，嘔吐：2小時開始，8小時高峰，持續(xù)24小時；③骨髓抑制；④神經(jīng)、耳毒性；⑤皮膚過敏；⑥脫發(fā)輕；⑦低鎂、鈣,羥基喜樹堿HCPT,CCSC，作用于S期，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)

25、霉Ι而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，造成不可逆的DNA鏈破壞藥代：藥物濃度以膽囊及小腸內(nèi)容物最高，其次癌細(xì)胞，小腸，肝骨髓胃肺，主要通過糞便排泄，24小時排出29%，48小時排出48%不良反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，血尿蛋白尿，乏力脫發(fā),氟尿嘧啶（5-Fu）,CCSC，S期。藥代：主要經(jīng)肝臟代謝，分解為二氧化碳經(jīng)呼吸道排除，15%經(jīng)腎 以原型藥 排除。大劑量可透過血腦屏障。四氫葉酸增效；別

26、嘌呤醇減輕骨髓抑制不良反應(yīng)：①惡心 嘔吐 食欲不振，口腔黏膜炎潰 瘍，腹瀉； ②WBC下降； ③長期應(yīng)用可導(dǎo)致 神經(jīng)系統(tǒng)毒性（它能產(chǎn)生神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物-氟 代檸檬酸而致腦癱）,適應(yīng)癥 禁忌癥,適應(yīng)癥 不能手術(shù) 術(shù)后預(yù)防 術(shù)后復(fù)發(fā)

27、 術(shù)前二期切除禁忌癥 肝腎功能嚴(yán)重障礙 大量腹水 嚴(yán)重黃疸 感染 出血,選擇介入或手術(shù)治療前對于肝功能的準(zhǔn)確評估是避免術(shù)后肝衰竭的重要措施。包括轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素，白蛋白，PT，Child分級，評估腫瘤血供情況等術(shù)后并發(fā)癥的觀察處理與積極防治化療藥物副反應(yīng)亦需重視,由于癌細(xì)胞缺少血供, 總體來說對放化療不敏感 。但手術(shù)

28、后加放化療仍比單用手術(shù)的預(yù)后好,放化療,肝移植,傳統(tǒng)手術(shù)無法切除的或合并有嚴(yán)重肝硬化無法耐受手術(shù)的,可以考慮行肝移植手術(shù)。然而同種異體肝移植對晚期或不能切除的腫瘤指征有爭議,全肝切除后肝移植不能提供存活率的,多數(shù)學(xué)者不主張肝移植,預(yù)后,本病惡性度較大,預(yù)后不佳,少有長期生存者,平均生存期僅4～6 個月 區(qū)域和局部復(fù)發(fā)很常見,而最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝,其次為腹膜后或肝門淋巴結(jié)、肺、骨 預(yù)后不良因素有血管侵犯、肝門周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝