重組人白介素-rhil-11-2018共識(shí)

1、重組人白介素-11（rhIL-11）在血小板減少癥領(lǐng)域臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）解讀-實(shí)體瘤篇,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗淋巴瘤聯(lián)盟中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)康復(fù)與姑息2018年共同更新制定,腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）概述rhIL-11治療腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）rhIL-11用藥的安全性管理建議,腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）,外周血小

2、板計(jì)數(shù)<100×109/L發(fā)病前有明確的應(yīng)用能引起CIT的化療藥物史，符合CIT發(fā)病的時(shí)序排除其他可導(dǎo)致血小板減少癥的原因和可能導(dǎo)致CIT非化療藥物，如磺胺類(lèi)藥物等且停藥后CIT癥狀減輕或血小板計(jì)數(shù)逐漸上升重，新使用該化療藥后血小板減少癥又復(fù)發(fā)根據(jù)血液學(xué)檢查對(duì)血小板減少嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE-4.03）將血小板減少分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)制定如下：,馬軍. 重組人白細(xì)胞介素11 在血液病實(shí)體

3、瘤血小板減少癥合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí) [J]. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(12):948-950.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2014版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2014, 36(11):876-879.,CIT的發(fā)生機(jī)制,機(jī)制：化療導(dǎo)致巨核細(xì)胞凋亡不同化療藥物發(fā)生CIT的機(jī)制各不相同，作用在血小板生成和凋亡的不同環(huán)節(jié)白消安影響多能干細(xì)胞環(huán)磷酰胺影響巨核祖細(xì)胞硼替佐米

4、通過(guò)抑制核因子κB而影響成熟巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板ABT-737、依托泊苷可降低抑凋亡蛋白Bcl-x(L)表達(dá)而加快凋亡血小板凋亡,DAVID J. KUTER.Oncology (Williston Park), 2015,29(4):282-294.,不同腫瘤與CIT,2000-2007年美國(guó)一項(xiàng)研究43995例62071個(gè)化療周期流行病學(xué)調(diào)查，不同腫瘤及常用化療方案，整體的CIT發(fā)生比例為22.36%，卵巢癌和乳腺癌發(fā)生CIT的比例

5、分別為17.2%、8.23%。,Y Wu et al. Clin Ther.2009;31(Pt2):2416-32,CIT與的危險(xiǎn)因素,Y.Hashiguchi, T.Fukuda, T.Ichimura,et al. Chemotherapy-induced thrombocytopenia and clinical bleeding in patients with gynecologic malignancy.EJGO. 201

6、4, 168-173,年齡體能評(píng)分（ECOG）骨髓轉(zhuǎn)移既往化療周期既往接受過(guò)放療，特別是長(zhǎng)骨、扁骨治療方案（否含鉑類(lèi)、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)等化療藥）,CIT常導(dǎo)致各種臨床問(wèn)題,英國(guó)學(xué)者Anna Hitron對(duì)278個(gè)CIT周期進(jìn)行回顧性觀察，其中40個(gè)周期（14.3%）出現(xiàn)臨床事件，包括：化療延遲7天以上、化療減量、出血住院、輸注血小板和化療終止。,Anna Hitron et al.Journal of Oncology

7、 Pharmacy Practice 4(2011):312-319.,CIT的治療,CIT的治療包括輸注血小板、給予促血小板生長(zhǎng)藥物血小板輸注：當(dāng)患者存在明顯的出血癥狀時(shí)，需輸注血小板；當(dāng)患者未出現(xiàn)明顯的出血癥狀，但血小板計(jì)數(shù)較低存在較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，血小板計(jì)數(shù)≤10×109/L(或者血小板計(jì)數(shù)≤20×109/L伴發(fā)熱)時(shí)，需預(yù)防性輸注血小板促血小板生長(zhǎng)藥物：rhIL-11重組人血小板生成素(rhTPO)

8、TPO受體激動(dòng)劑羅米司亭（Romiplostim）和艾曲波帕（Ehmmbopag）目前只有rhIL-11和rhTPO被CFDA批準(zhǔn)用于CIT的治療,Kuter D J. Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy. Oncology, 2015, 29(4):282-294.,對(duì)意大利trigger研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示輸注血小板后的次日清晨，血小

9、板計(jì)數(shù)＞20×109的僅為40.60%,輸注血小板并不能有效降低出血風(fēng)險(xiǎn),血小板輸注結(jié)果,當(dāng)血小板極低時(shí)，應(yīng)該輸注血小板的同時(shí)加用促血小板血小板生成藥物（如：rhIL-11）,CIT的有指征治療,注：1、化療后6-24小時(shí)即可以應(yīng)用，rhIL-11推薦劑量為50μg/kg，皮下注射，每天1次，連用7-14 天2、停藥指征：血小板≥100×109/L 或至血小板較用藥前升高50×109/L，在下一個(gè)周期化

10、療開(kāi)始前2 天及化療中不得用藥3、對(duì)于因血小板減少而非血小板功能缺陷發(fā)生顯著出血的患者，為獲得持續(xù)的升血小板效應(yīng)，可以考慮在血小板輸注的同時(shí)使用促血小板生成藥物,《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》2014年版,馬軍. 重組人白細(xì)胞介素11在血液病實(shí)體瘤血小板減少癥合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí). 中華腫瘤雜志, 2010; 32(12): 948-950.,CIT的二級(jí)預(yù)防,二級(jí)預(yù)防，secondary prevention二級(jí)預(yù)防又

11、稱(chēng)為臨床前期預(yù)防（或癥候前期）對(duì)既往已經(jīng)發(fā)生III/IV 度血小板減少的人群而言，針對(duì)可能導(dǎo)致血小板再次降低、 出血風(fēng)險(xiǎn)較高的致病因素，所進(jìn)行的預(yù)防措施二級(jí)預(yù)防用藥以預(yù)防化療后血小板減少或保證化療能夠按照預(yù)定計(jì)劃進(jìn)行為目的,《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》2014年版,馬軍. 重組人白細(xì)胞介素11在血液病實(shí)體瘤血小板減少癥合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí). 中華腫瘤雜志, 2010; 32(12): 948-950.,CIT的二級(jí)預(yù)防

12、用藥,對(duì)于既往化療后發(fā)生III/IV度血小板減少、當(dāng)周期化療結(jié)束后伴有血小板下降趨勢(shì)患者存在有出血高風(fēng)險(xiǎn)因素：化療結(jié)束后6~24h內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用血小板生長(zhǎng)因子（rhIL-11和/或rhTPO）患者無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)因素：血小板<75×109/L時(shí)開(kāi)始應(yīng)用血小板生長(zhǎng)因子（rhIL-11和/或rhTPO）至化療抑制作用消失且血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L時(shí)停藥。rhIL-11 推薦劑量為50μg/kg，皮下注射，

13、每天1 次，在下一個(gè)周期化療開(kāi)始前2 天及化療中不得用藥。,《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》2014年版,馬軍. 重組人白細(xì)胞介素11在血液病實(shí)體瘤血小板減少癥合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí). 中華腫瘤雜志, 2010; 32(12): 948-950.,腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）概述rhIL-11治療腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）rhIL-11用藥的安全性管理建議,白介素-11(IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分

14、間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子：為典型的4-螺旋束型結(jié)構(gòu)IL-11通過(guò)與細(xì)胞表面特異性受體-配體結(jié)合鏈 IL-11Rα結(jié)合并連接到信號(hào)傳導(dǎo)鏈可溶性糖蛋白130（gp130）上后發(fā)揮其生物學(xué)作用,白細(xì)胞介素（IL-11）,Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 23

15、–32.,rhIL-11在血小板生成過(guò)程中的作用,重組人IL-11（rhIL-11）促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成，增加單位血小板的產(chǎn)量成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)伸向骨髓竇腔，裂解脫落為血小板進(jìn)入血流臨床前研究表明，體內(nèi)應(yīng)用rhIL-11后發(fā)育成熟的巨核細(xì)胞在超微結(jié)構(gòu)上完全正常，生成的血小板的形態(tài)、功能和壽命也均正常rhIL-11不會(huì)活化血小板，不會(huì)增加血小板的粘附力，不會(huì)增加

16、血栓風(fēng)險(xiǎn),SaitohM, et al. Recombinant human interleukin-11 improved carboplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing. Lewis lung carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49

17、: 161- l66.,IL-11的多效性作用,,IL-11除了直接作用于骨髓巨核系祖細(xì)胞、巨噬細(xì)胞促進(jìn)血小板的生成，還可以作用于T細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用、作用黏膜上皮細(xì)胞促進(jìn)受損黏膜的恢復(fù)、刺激肝臟產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白發(fā)揮抗炎作用等。,Turner K J, et al. The role of recombinant interleukin 11 in megakaryocytopoiesis. Stem Cells, 1996, 14

18、(Supplement S1):53–61.,指南及共識(shí)推薦,其他權(quán)威推薦：再生障礙性貧血診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，衛(wèi)生部血液內(nèi)科臨床路徑等。,,付蓉. 再生障礙性貧血診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2017年版)[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2017, 38(1):1-5.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2014版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2014, 36(11):876-879.,rhIL-

19、11和rhTPO在治療CIT的臨床觀察中，二者療效相似rhIL-11停藥后藥物后續(xù)效應(yīng)仍然存在，藥效維持時(shí)間較長(zhǎng)rhTPO能作用于早期干細(xì)胞， rhIL-11作用于較后期的造血干細(xì)胞，兩種藥物增加血小板作用的靶點(diǎn)不同，兩者聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用,促血小板生成藥物的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展. 國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志2008年第31卷第6期楊凱, 等. rhTPO和rhIL-11促進(jìn)老年AML患者化療后血小板恢復(fù)的療效比較. 中華全科醫(yī)學(xué), 2015

20、, 13(10):1564-1566.陳堅(jiān), 等. 重組人促血小板生成素與重組人白細(xì)胞介素-11治療腫瘤患者血小板減少癥的療效比較. 實(shí)用腫瘤雜志, 2010, 25(3):318-320.朱寶玲, 等. 重組人白介素-11在肝硬化脾功能亢進(jìn)患者中的術(shù)前應(yīng)用. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 24(10):1805-1806.王雪濤. 重組人血小板生成素與白細(xì)胞介素-11聯(lián)用治療化療后血小板減少癥的隨機(jī)對(duì)照研究. 中華腫瘤防治雜志,

21、2008, 15(14):1119-1120.,IL-11和TPO作用機(jī)制對(duì)比,rhIL-11用藥方案：對(duì)于PLT＜50×109 /L的患者，給予rhIL-11 25μg·kg-1·d-1皮下注射停藥指正： PLT＞100×109 /L 在原血小板計(jì)數(shù)基礎(chǔ)上增加≥ 50×109 /L 連續(xù)用藥共計(jì)10天研究終點(diǎn)：觀察2組患者血小板升至正常水平所需時(shí)間

22、及不良反應(yīng),重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性,王志美，陳菁。重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性.中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備, 2014年8月第11卷,,重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性,王志美，陳菁。重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性.中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備, 2014年8月第11卷,,rhIL-11能有效的升高血小板，減少出血風(fēng)

23、險(xiǎn)。重組人白介素-11主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、骨痛，腹瀉發(fā)生較少。以上癥狀在對(duì)癥處理或停藥后均可自行緩解。,重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性,王志美，陳菁。重組人白介素-11治療婦科惡性腫瘤化療所致血小板減少的療效和安全性.中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備, 2014年8月第11卷,,腫瘤類(lèi)型：肺癌12例，乳腺癌10例，胃癌6例，其他惡性腫瘤4例rhIL-11用藥方案：化療結(jié)束后24h，皮下注射rhIL-11，25μg&

24、#183;kg-1·d-1連續(xù)7-14天，或至PLT ＞ 100×109 /L研究終點(diǎn)：化療后PLT數(shù)值變化，化療后PLT下降最低值，PLT ＜50×109 /L的患者數(shù)與恢復(fù)至正常（PLT ＞ 100×109 /L）所需時(shí)間，PLT懸液輸注的例數(shù)和次數(shù)，用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。,重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察,雷煒，梁軍，等。重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察

25、.中國(guó)腫瘤雜志, 2006年7月第28卷第7期,,重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察,雷煒，梁軍，等。重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察.中國(guó)腫瘤雜志, 2006年7月第28卷第7期,,化療前，治療組和對(duì)照組PLT計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而化療后3、7、11、15、19、23天PLT均有一定差異，兩組PLT最低值分別為（75.7±31.7）和（34.2±28.5）×109 /L

26、，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01 ）。rhIL-11能有效升高血小板，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。,重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察,Ⅰ度不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為乏力、注射部位疼痛、頭痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、 水腫、心悸、發(fā)熱等，發(fā)生率為3.1%-34.4%。Ⅱ度不良反應(yīng)包括乏力、心悸等，發(fā)生率＜10%。Ⅲ度不良反應(yīng)多為乏力、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛，發(fā)生率＜5%。Ⅰ、 Ⅱ度不良反應(yīng)無(wú)需處理，均可自行緩解； Ⅲ度不良反應(yīng)經(jīng)藥物

27、處理后均可自行緩解。,雷煒，梁軍，等。重組人白介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察.中國(guó)腫瘤雜志, 2006年7月第28卷第7期,,26,腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）概述rhIL-11治療腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）rhIL-11用藥的安全性管理建議特別關(guān)注的不良反應(yīng),目錄,特別關(guān)注的不良反應(yīng)-水腫,發(fā)生情況應(yīng)用rhIL-11后水腫的發(fā)生率約為8%，動(dòng)物試驗(yàn)提示：rhIL-11引起的水腫可能是由于rhIL-11

28、促進(jìn)RAAS系統(tǒng)（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）分泌醛固酮，引起水鈉潴留，而人體試驗(yàn)中未得到相似的結(jié)果[1]，因此rhIL-11 與水腫的具體機(jī)制仍需臨床進(jìn)一步探索。防治建議 rhIL-11用藥過(guò)程中需每日監(jiān)測(cè)患者體重或液體出入量，不建議常規(guī)應(yīng)用利尿劑。如在開(kāi)始治療3天內(nèi)體重增加2kg以上，提示已存在水鈉潴留，即隱性水腫，此時(shí)可給予保鉀排鈉利尿劑進(jìn)行治療，并監(jiān)測(cè)電解質(zhì)平衡。rhIL-11主要通過(guò)腎臟排泄。嚴(yán)重腎功能受損患者，肌酐清

29、除率（CLcr）<30mL/min者需減少劑量至25μg/kg[2]。,1、Dykstra K H, et al. Mechanism and amelioration of recombinant human interleukin-11 (rhIL-11)-induced anemia in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2000 Aug;40(8):880-888.2、馬軍. 重組

30、人白細(xì)胞介素11 在血液病實(shí)體瘤血小板減少癥合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí) [J]. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(12):948-950.,特別關(guān)注的不良反應(yīng)-心房顫動(dòng),發(fā)生情況 基礎(chǔ)研究表明，rhIL-11 并不影響心肌細(xì)胞動(dòng)作電位和離子流的變化[1]。既往發(fā)表的3 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明[2-4]：發(fā)生房性心律失常者，rhIL-11 不同劑量組間以及與對(duì)照組間未見(jiàn)明顯差異，部分患者存在主動(dòng)脈狹窄或房性心律失常史?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果，rh

31、IL-11 與房性心律失常的直接相關(guān)性尚缺乏相應(yīng)的臨床和基礎(chǔ)研究證據(jù)，可能機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。,1、Sartiani L, De PP, Lonardo G, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2002, 39(3):425-434.2、Tepler I, Elias L, Hussein M, et al. Blood, 1996, 87(9):3607-3614.3、Isaacs C, Robert

32、 NJ, Bailey FA, et al. J Clin Oncol. 1997, 15(11):3368-3377.4、Usuki K, Urabe A, Ikeda Y, et al. Int J Hematol, 2007, 85(1):59-69.,特別關(guān)注的不良反應(yīng)-心房顫動(dòng),防治建議 對(duì)于老年患者或合并應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物等患者，應(yīng)用rhIL-11 之前須行心電圖檢查[1-2]，用藥后密切監(jiān)測(cè)心電圖，存在高風(fēng)險(xiǎn)因素患者可酌情

33、減少劑量至25μg/kg。如發(fā)現(xiàn)新發(fā)心房顫動(dòng)或用藥過(guò)程中突發(fā)胸悶、心慌、氣促等癥狀應(yīng)及時(shí)停藥。當(dāng)患者應(yīng)用高風(fēng)險(xiǎn)致吐化療方案時(shí)建議監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，出現(xiàn)低鉀、低鎂時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充。當(dāng)患者存在充血性心力衰竭（CHF）、房性心律失常史時(shí)，應(yīng)用rhIL-11 前需權(quán)衡患者的獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，如須用藥建議腫瘤心臟病專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估病情，并與腫瘤科醫(yī)生協(xié)商共同制定防治方案。歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）最新指南 [1]指出心房顫動(dòng)的治療目標(biāo)為：尋找和糾

34、正誘因及病因、控制心室率、恢復(fù)竇性心律及預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。總之，rhIL-11 在心臟方面的不良反應(yīng)主要為1-2級(jí)且可防可控，不良反應(yīng)可逆，一般不會(huì)引起患者心功能不全情況的發(fā)生，也不會(huì)導(dǎo)致心臟器質(zhì)性病變[5-7]，不影響下次化療時(shí)間，患者可耐受[3]。,1、Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez MD, et al. Eur Heart J, 2016, 37(36):2768-2801.2、

35、苗文春, 蔣志相, 董曉燕,等. 實(shí)用藥物與臨床, 2014, 17(7):849-852. 3、馬軍. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(12):948-950.4、Nd S J. Oncology, 2000,14(8):41-47. 5、Kimura R, Maeda M, Arita A, et

36、al. Cytokine, 2007,38(2):107-115.6、Obana M, Maeda M, Takeda K, et al. Circulation, 2010,121(5):684-691. 7、 Nakagawa M, Owada Y, Izumi Y, et al. Heart & Vessels, 2016, 31(9):1-5.,結(jié) 語(yǔ),一系列臨床研究證明，采用rhIL-11治療血小板減少，療效確切